【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临着脑转移的高风险，这一并发症严重影响了治疗效果和患者生存。传统化疗效果有限，而EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的应用虽展现了前景，但其在脑转移患者中治疗中的最佳策略尚未明确。GAP BRAIN研究首次通过随机III期临床试验，评估了吉非替尼联合化疗对比单药治疗在EGFR突变NSCLC脑转移患者中的疗效。2023年2月，JAMA Network Open杂志发布了该研究的新进展，为这一临床难题提供了新的视角，为精准医疗在肺癌治疗中的应用开辟了新路径。
EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者占总NSCLC患病人群的10%至20%，常见的治疗反应表明，这一子群体对传统化疗的效果有限，而对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），如吉非替尼，反应更为积极。然而，NSCLC患者中有30%至40%会经历脑转移，尤其是在EGFR突变群体中，这一情况不仅严重影响预后，也复杂化了治疗策略的选择。虽然已有研究评估了EGFR-TKIs对EGFR突变型NSCLC脑转移的治疗效果，但EGFR-TKIs与化疗联合应用的效能和安全性，特别是在脑转移情境下的数据，依旧缺乏。
2023年2月，JAMA Network Open杂志发表一篇题为《Gefitinib Plus Chemotherapy vs Gefitinib Alone in Untreated EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Patients With Brain Metastases: The GAP BRAIN Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase 3 Study》的文章，公布了GAP BRAIN研究的最新成果，深入探索了在这一特定患者群体中，吉非替尼联合化疗相较于单药治疗的优势。
研究方法
GAP BRAIN是一项开放标签、随机、多中心、第三阶段的临床试验，旨在评估吉非替尼联合化疗对比单用吉非替尼在未经治疗的EGFR突变NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性。本研究共纳入161名患者，中位年龄为55岁，按1：1随机分配接受吉非替尼联合化疗（培美曲塞联合铂类药物）或单用吉非替尼。研究的主要终点是颅内无进展生存期（PFS），次要终点包括总体PFS、总生存期（OS）、颅内客观反应率、总体客观反应率以及安全性。
研究结果
在所有受试者中，大多数患者为非吸烟者。其中，52.8%的患者EGFR突变类型为19号外显子缺失，43.5%为21号外显子L858R突变，3.7%为其他不常见突变。
疗效分析
颅内无进展生存期（PFS）：吉非替尼联合化疗组的中位颅内PFS为15.6个月，显著优于单用吉非替尼组的9.1个月（HR 0.36，95% CI 0.25-0.53；P<0.001），显示出联合治疗在控制脑转移病灶方面的显著优势。
总体无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）：联合化疗组的中位PFS为16.3个月，中位OS为35.0个月，均长于单药组的9.5个月PFS和28.9个月OS（HR 0.39，P<0.001；HR 0.65，P=0.04），这表明联合治疗可能提高患者的生存率。
安全性与耐受性
结果显示，吉非替尼联合化疗组中有较高比例的患者经历了3级或更严重的不良事件（40.0%），但这些事件大多数是可控的，且没有治疗相关的死亡发生。这表明虽然联合治疗方案的不良事件发生率较高，但安全性仍然是可接受的。
后续治疗与长期获益
在疾病进展后，多数患者接受了后续治疗，包括第三代EGFR-TKIs和脑放射治疗（BRT）。特别是那些接受了第三代EGFR-TKIs和BRT治疗的患者，显示出更长的OS，这表明其后续治疗在提高患者生存期方面的潜在价值。
总结
GAP BRAIN研究是首个比较了吉非替尼联合化疗与单用吉非替尼作为一线治疗在EGFR突变NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性的随机临床试验，其结果证实: 吉非替尼联合化疗不仅在颅内PFS和总体PFS方面优于单药治疗，而且在OS方面也显示出潜在的优势。同时，其安全性良好，不良事件均在可控范围内。这一发现指向联合疗法作为此类患者一线治疗的潜在可行性。
研究进一步揭示：即便疾病发展，接受联合治疗的患者对后续EGFR-TKI治疗的反应依然积极，为未来的临床治疗路径提供了新思路。与既往研究相比，GAP BRAIN研究提供了EGFR-TKIs联合化疗在处理脑转移患者中的直接证据，并凸显了制定个体化治疗方案的重要性。这些发现不仅为患者提供了新的治疗机会，也为临床决策提供了有力支撑，推动了精准医疗在脑转移NSCLC治疗中的应用。
参考文献：
Hou X, Li M, Wu G, et al. Gefitinib Plus Chemotherapy vs Gefitinib Alone in Untreated EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Patients With Brain Metastases: The GAP BRAIN Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase 3 Study[J]. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e2255050. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.55050. PMID: 36753281; PMCID: PMC9909498.
编辑：且行
二审：清扬
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排版：半夏
