在明末众多的农民军当中，闯将李自成和老闯王高迎祥志趣相投，彼此的关系一直很亲密，两人经常联手协同作战。紫金梁王自用战死后，高迎祥就成了各股农军的盟主，他人多势众，兵强马壮，资历也老，作战也最凶猛，因而也就成了明军必欲除之而后快的首要目标。新晋兵部侍郎、总理陕西、山西军务、手握尚方宝剑的卢象升和三边总督洪承畴都对高闯王恨之入骨，急于要尽早除掉这个眼中钉、肉中刺。
崇祯八年（1635年）冬天，高迎祥、八大王张献忠、老回回马守应、革里眼贺一龙等部都先后移师河南，转战于豫、皖、湖广三省交界地区。当年11月底，高迎祥、张献忠两部联合与官军在龙门、白沙一带展开以一场激烈的大战。龙门就是洛阳以南的龙门关，白沙位于龙门关的南边，两地近在咫尺。在此前，张献忠曾经率部在汝州的屹料镇和明将祖宽部交战，结果被祖宽击败，损失惨重。据史料记载，屹料镇之战，祖宽部大获全胜：“十月至河南，巡抚陈必谦、监纪推官汤开远令与左良玉抵灵宝，至则挫张献忠于焦村。无何，高迎祥、李自成至，与献忠合攻阌乡。宽赴救，贼解而趋灵宝，断良玉、宽军不相应，遂东陷陕州，攻洛阳。良玉、宽至，迎祥、自成、献忠皆走。良玉追迎祥，而宽分击献忠，夜督副将祖克勇等趋葛家庄，黎明遇贼，大破之。贼奔嵩县九皋山，宽伏二军于山沟诱之。贼趋下，伏发，斩馘九百有奇。寻与副将刘肇基、罗岱遇贼汝州圪料镇，复大败贼，伏尸二十余里，斩馘千六百有奇。献忠愤，合迎祥、自成兵，与宽战龙门、白沙，截官军为二。宽自断后，士卒殊死斗，自晨至夜分，复大捷，斩馘一千有奇。迎祥、自成乃走窥光州，宽督副将李辅明蹑其后。贼走攻确山，宽等驰救，大破之，斩馘五百八十有奇。自成等遂东走庐州，攻围七昼夜。明年正月，宽等至，贼奔全椒，遂围滁州。”
祖宽原是祖大寿家仆，因勇悍而受祖大寿的栽培、擢拔，积功逐渐成为明军将领。他原是辽东参将，崇祯八年（1635年）秋被委任为援剿总兵官，奉命率3000关宁铁骑奔赴河南，与农民军交手后连战连胜。
高、张联军可谓死伤惨重。张献忠不得不率残部南下退入湖广，高迎祥和“曹操”罗汝才向东南方向溃退，败逃途中顺手攻下了防守空虚的光州，接着携带掳获折向东面，辗转奔逃到安徽滁州一带。
崇祯九年（1636年）正月里，高迎祥、张献忠、闯塌天李万庆、摇地动等7营农军聚集滁州，与尾随而至的明军在此展开了一场大决战。滁州是长江北岸的重要门户，位于中都凤阳东南，毗邻南京，战略地位很重要。明廷担心农民造反的烽火延烧到江南，急忙调集周边各省的大批军队对农军展开围剿。卢象升亲自督率山、陕诸道官军驰援滁州，以猛将祖宽为先锋，以火器三营为后路，他自己率300亲骑居中督战，列好阵势，要同农民军展开生死对决，欲将农民军主力一举歼灭于滁州城。
高迎祥
从正月初六开始，高迎祥、张献忠就挥军猛攻滁州城。数十万农军“环山为营”，连营“百余里”，一副志在必得，不拿下滁州誓不罢休的架势。滁州知州刘太巩和太仆寺卿李觉斯亲自登城督众死守，并准备了火炮和大量砖石、滚木、箭矢。尽管城内守军人数并不多，但在城头上设置了许多门威力巨大的“红夷大炮”，在残酷而激烈的攻守战中作用明显。《绥寇纪略》说：“城头火轮巨炮相继发，訇轰毁诸山”。
在守军红夷大炮的轮番轰击下，城下正在埋头攻城的农民军将士被炸得血肉横飞，或受创纷纷倒地，伤亡很是惨重。高迎祥、张献忠见城下尸积如山、血流成河，不得不传令部下暂时停止进攻，勒兵后撤至大炮射程以外。
那时候的人蒙昧愚顽，迷信心理颇重，高迎祥、张献忠等人皆是起于蓬蒿的草莽，更是如此，他俩在久攻不克、损失惨重的不利情况下，居然听信一个术士的馊主意，即用污秽之物对着城头上的大炮，这样大炮被脏东西压制就打不响了。这方法异常残忍，且愚昧可笑，匪夷所思，但却屡屡见诸于史料记载中，在古代因人们缺乏科学素养，类似的残忍蒙昧之事并不罕见。《怀陵流寇始终录》、《豫变事略》等史料对此事有明确记载：“尽断其头，孕者则刳其腹。环向堞植其跗而倒埋之，露其下私，血秽淋漓，以压诸炮”。而守城的明军将领也有对付的方法：“觉斯立命取民间圊牏亦数百枚，如其数悬牒外向，以压胜之。燃炮皆发，贼复大创。”圊牏就是茅厕中用来清除污秽物的木制短板，官兵以脏克秽，用圊牏以压制农军的“污秽之物”。这就是古代巫术中的所谓“厌（压）胜”之法，汉武帝就是借有人用“巫蛊之术”诅咒他而滥杀无辜的，就是用咒语和污秽之物来蛊害仇人或克敌制胜。在今天的人看来，这种方法自然是愚蠢而可笑的，但在那时却屡见不鲜而且笃信无疑。
如此双方相持了好几日不分高下，可官军增援部队却源源不断开过来。悍将祖宽率骁勇善战的辽东兵赶到后，“奋击大呼”，农民军还眼巴巴望着压胜之物起作用呢，冷不防被辽东兵捣入阵中横冲直撞，大砍大杀，仓猝间顿时乱作一团，人马相互践踏，溃不成军，仓惶逃窜。明军则趁势追击，农民军被打得“横尸枕籍，水为不流”。高迎祥、张献忠、李自成等诸部精锐主力死伤殆尽，最终不得不收拾溃卒分路撤回河南。
当时，各路西北义军中以闯王高迎祥的实力最强，威望最高，所以明军把追剿高迎祥作为当时主要的作战目标。
高迎祥部的兵力在围攻滁州时大约有五万人，滁州之战中由于伤亡惨重，最后仅剩两万余人。此后，高迎祥又连遭败绩，在登封之役、裕州七顶山之役等数次战斗中又遭重挫，将士几乎“死逃略尽”，其遭受的兵力损失最为严重，用全军覆没来形容亦不为过。
在智勇双全的名将卢象升的统一部署、统一指挥下，左良玉、陈永福、汤九州、祖宽等骁将集中兵力对高迎祥围追堵截，死命围剿，官兵紧追不舍、连续攻打使高迎祥连遭挫败，疲于应对。在河南转战一个多月，他的精锐主力战死、溃散过半，他被迫率残部离开河南，南下到湖广的郧阳、襄阳一带，避开官军的锋镝，并寻机东山再起。
