1863年12月4日。太平天国苏州守将纳王郜永宽、康王汪安钧、比王伍贵文、宁王周文佳，及天将范起发、张大洲、汪有为、汪绳武八人在商讨军事时，杀死主将、慕王谭绍光。夜间，四王四天将等携带谭绍光的首级开城向淮军投降，苏州失陷。

12月9日，李鸿章进入苏州城，督促部下处置善后事宜。据《太平天国通史》记载，当时苏州城内共有十余万太平天国降兵和难民，部分原籍广东、湖北、湖南、江西的太平军降卒和难民不愿从军，愿回乡务农，李鸿章遵照其意愿，发给路费，将他们遣返回籍； 一部分原籍江苏、浙江、安徽者则另行安置。同时，开始筹划、 部署新的军事行动。

12月12日，李鸿章遣麾下大将刘铭传、李鹤章（鸿章弟）、刘铭传率军扫荡苏州西北的一些州县，淮军以破竹之势攻取了无锡、金匮（清代常州属县，已并入常州市）等地，阵毙万余太平军官兵，俘斩太平天国潮王黄子隆及其子黄德懋。

后李鸿章采纳程学启之策，设“鸿门宴”将郜永宽等献苏州投降的“四王四天将” 诱杀，旋即设套将仍占据苏州半城的三万余太平军降兵围杀一空。

太平天国忠王李秀成兵败从镇江返回天京。彼时天京已遭曾国荃部湘军围困，且苏州粮道已被淮军切断，城中闹起了粮荒，就连尊贵的洪天王也只能食稀粥，普通军民只好射鼠雀、剥树皮、撅草根充饥，城中已发生人相食的惨剧。

坐镇苏州的李鸿章预测来年春季到初夏将全面扭转战争局势。他写信给湘军吉字营统帅曾国荃，告诉曾九帅已令人赴香港采购了68磅的洋炮若干门，不日将送至金陵城下，为九帅一举攻下金陵助一臂之力。李鸿章攻打江浙诸州县时已经尝到西洋火器强大威力的甜头，因此他毫不吝啬地给恩师曾国藩之弟曾国荃传金送宝了。

随后，李鸿章开始兵分两路围攻常州。史载，同治二年十一月初八（1863年12月18日），淮军利用武器优势一举攻克常州门户戚野堰，常州保卫战的帷幕缓缓拉开。

12月24日，淮军中最精锐的刘铭传部率先发起进攻，以雷霆之势接连攻占了常州东门外十几座太平军营垒、军堡。12月27日，刘铭传又一鼓作气，督众将常州西门外的奔牛、罗墅湾、石桥湾等太平军要隘攻破。1864年1月7日，李鸿章又令程学启率部进攻常州南门外的德安桥太平军军营，淮军已经装备了清一色洋枪洋炮，战力远超“半土半洋（冷兵器热兵器混编使用）”的太平军，淮军步炮配合，很快便拔下了德安桥太平军营垒这颗钉子。接下来，淮军便对城池坚固的常州城展开进攻。

太平天国常州守将是护王陈坤书，绰号“陈斜眼”，以作战剽悍勇猛著称。他一面督率守军奋力固守，一面派人突围向章王林绍章求救。

林绍章接信后派兵从丹阳、句容一带赴援常州。护王陈坤书立刻与先后开至的援军联手反攻淮军，击退敌人后夺回了石桥湾、罗墅湾等险关要隘，随后部分援军随陈坤书进入城内协助常州守军共抗清军。

此时，陈坤书部守军加上从丹阳、句容开来的援军加起来还有十余万兵力，李鸿章见常州城防坚固，“长毛”守军人多势众，森严壁垒，感到若发起强攻必遭受重大损失，且一时很难攻下，不能急于求成，于是抽调主力大军扫荡常州附近州县，分出部分兵力仍然围困常州，以牵制陈坤书，防其派兵援救驻守常州外围的太平军各部。

1864年2月19日，戈登率火力凶猛的雇佣兵“常胜军”协助淮军攻击江苏宜兴。经十几日激战，到3月2日，淮军攻陷宜兴。3月8日，溧阳又被淮军攻破，常州失去屏障，形势更加紧张。9日，陈坤书指挥城内守军与城外援军里应外合夹击淮军，被早有准备的淮军挫败，没能得手。

4月15日，李鸿章从苏州来到常州，视察军事进展情况，淮军攻打常州已经历时3、4个月，仍久攻不下，还付出了一定的伤亡代价。李鸿章了解了太平军的兵力配备、力量强弱后 ，开始亲自指挥、亲自部署。23日，戈登奉命率常胜军抵达，旋即架炮轰城，淮军还抽调兵力将城池四面包围，企图将城内太平军守军困死。

4月27日，刘铭传督率淮军、戈登督率常胜军开始对常州城发动猛攻，同时用大炮轰击城池。陈坤书等人吸取了李鸿章苏州杀降的教训拼死坚守，死战不降。27日，刘铭传、戈登再次率军猛扑城池，枪炮轰鸣，城墙上被炸得砖石四溅 ，守军血肉横飞 ，陈坤书仍然率太平军拼死反击，枪炮、箭矢、滚木礌石、开水热油倾泻而下，使奋死登城的淮军、雇佣军大败，是日共有1500多淮军和常胜军官兵被击毙，城下尸积如山，血肉飞溅，惨不忍睹。据记载，常胜军军官马顿等十几位官佐在攻城时丧命。

李鸿章不甘心失败，后又召集4万兵力，凭借常胜军的凶猛炮火覆盖，轮番冲击，前仆后继，志在必得。5月11日，常胜军再次炮轰城池，终于炸塌城墙一角，淮军将士嗷嗷叫着沿缺口蜂拥杀入 。常州陷落。

淮军冲入城内，护王陈坤书依然率众与敌巷战，终因寡不敌众而被活捉，不久后李鸿章将他在常州东门处以凌迟极刑 。陈坤书参加过金田首义，是太平军后期除李秀成、陈玉成、李世贤外最勇猛善战、资历亦甚老的宿将 ，他的死是太平军的重大损失。

因城中太平军残余拒不投降，李鸿章下令屠城。淮军便开始肆无忌惮地烧杀抢掠，不加甄别、不分军民地大肆屠杀，数万军民被杀，以致城中尸骸狼藉，血流成河 。史料记载，常州被淮军攻陷后10余日，到处倒卧的僵尸仍无人清理、收敛，天气渐热，尸体开始腐臭，秽气熏天。淮军为抢掠财物，严禁四乡民众入城，每日还派兵到附近村庄搜捕太平军逃亡兵卒，顺带抢掠民财。

因淮军四处骚扰，民众惊恐不安，相率逃离，各处田地荒芜，一片萧索景象，被恐怖气氛所笼罩。太平军在常州设有重兵，且有虎将陈坤书负责指挥，但仍然被清军攻陷，其失守和苏州丢失有着相似的原因，又加上此时处于太平天国末期，因洪秀全的原因而导致军事屡屡失败，包括忠王李秀成、侍王李世贤等军事骨干在内的许多文武官员已经心灰意冷；李鸿章则积极进行诱降， 许以高官厚禄，致使部分意志薄弱的安徽、湖北籍守将纷纷献城降清，太平军的力量以及战斗素质大为削弱。常州陷落后，失去拱卫的天京已危在旦夕。