背景
小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的组织学亚型之一，特点是高增殖、早转移、易耐药和复发。数年来SCLC一直被视为一种同质性疾病，治疗采用统一的放化疗策略。尽管早期疗效显著，但耐药和复发很快出现，缺乏满意的治疗效果，这可能是因为目前对SCLC的肿瘤异质性认识不足所导致。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，从分子分型角度看待小细胞肺癌为我们打开了一扇全新的窗户，让我们对这种极具挑战性的疾病有了更深入的认识。
一、小细胞肺癌的概述
小细胞肺癌约占肺癌总数的15%左右，具有生长迅速、早期易转移、预后较差等特点。传统上，小细胞肺癌主要分为局限期和广泛期，但这种分类方式在指导治疗和预测预后方面存在一定的局限性。随着对小细胞肺癌分子机制的深入研究，分子分型逐渐成为了研究的热点。
二、分子角度看小细胞肺癌的发生
01．基因突变
小细胞肺癌的发生与多种基因突变密切相关。其中，TP53和RB1基因突变在小细胞肺癌中极为常见。TP53基因被称为“基因组守护者”，其突变会导致细胞的基因组不稳定，增加癌症发生的风险。RB1基因则在细胞周期调控中起着关键作用，其突变会使细胞失去正常的生长控制。此外，NOTCH家族基因突变、PI3K/AKT/mTOR信号通路相关基因突变等也在小细胞肺癌的发生发展中发挥着一定的作用。
02.表观遗传学改变
表观遗传学改变是指在不改变DNA序列的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰等方式影响基因的表达。在小细胞肺癌中，表观遗传学改变也非常普遍。例如，DNA高甲基化可以导致抑癌基因沉默，促进肿瘤的发生。同时，组蛋白修饰的异常也可以影响基因的转录活性，参与小细胞肺癌的发展。
03.转录因子失调
转录因子是一类能够结合到基因启动子区域，调控基因转录的蛋白质。在小细胞肺癌中，一些转录因子的失调也与肿瘤的发生密切相关。如ASCL1、NEUROD1和POU2F3等转录因子在小细胞肺癌中高表达，它们可以促进神经内分泌分化，是小细胞肺癌的重要特征之一。
三、小细胞肺癌的分子分型
SCLC的分类经历了多个阶段的发展，早期对于SCLC分类的探索在1985年，Carney等发现人类SCLC细胞系可根据肿瘤细胞生物学行为和神经内分泌（neuroendocrine ,NE）表型区分为NE干细胞样的经典型（classic）和非NE（non-NE）干细胞样的变异型（variant）两大类。
2019年，Rudin等根据SCLC细胞系、人类SCLC肿瘤样本及患者来源异种移植物（patient-derived xenograft ,PDX）的测序数据，提出一种广为接受的SCLC分型概念，基于4个关键转录调控因子（ASCL1、NeuroD1、YAP1及POU2F3）的相对表达量，将SCLC分为4种肿瘤亚型，并分别命名为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P。
▲SCLC肿瘤分子分型及其靶分子
01.ASCL1高表达型
ASCL1（achaete-scute complex homolog 1）是一种转录因子，在小细胞肺癌中高表达。ASCL1高表达型小细胞肺癌通常具有神经内分泌分化的特征，表现为神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）等神经内分泌标志物的升高。
这一类型的小细胞肺癌可能对某些特定的治疗方法更为敏感。例如，针对神经内分泌通路的靶向治疗药物可能对ASCL1高表达型小细胞肺癌具有潜在的治疗效果。
02.NEUROD1高表达型
NEUROD1（neurogenic differentiation factor 1）也是一种转录因子，在部分小细胞肺癌中高表达。NEUROD1高表达型小细胞肺癌与ASCL1高表达型小细胞肺癌在生物学特性上有所不同。
研究发现，NEUROD1高表达型小细胞肺癌可能与特定的基因突变和信号通路异常有关。例如，这一类型的小细胞肺癌中常常存在NOTCH信号通路的失活突变。针对这些特定的分子改变，开发相应的靶向治疗药物可能为NEUROD1高表达型小细胞肺癌患者带来新的治疗希望。
03.POU2F3高表达型
POU2F3（POU 2 homeobox 3）高表达型小细胞肺癌相对较少见，但也具有独特的分子特征。这一类型的小细胞肺癌通常与特定的肿瘤微环境和免疫表型相关。POU2F3高表达型小细胞肺癌可能对免疫治疗有不同的反应。研究人员正在探索针对这一类型小细胞肺癌的个性化免疫治疗方案，以提高治疗效果。
04.YAP1高表达型
YAP1（Yes-associated protein 1）是Hippo信号通路的关键分子之一。在小细胞肺癌中，YAP1高表达型小细胞肺癌具有独特的生物学行为和治疗反应。YAP1高表达型小细胞肺癌可能与肿瘤的侵袭性和耐药性有关。了解这一类型小细胞肺癌的分子机制，有助于开发新的治疗策略，克服耐药问题。
四、分子分型对小细胞肺癌治疗的影响
不同SCLC亚型反映了肿瘤细胞的NE分化程度、细胞代谢的差异以及不同基因的差异表达，更重要的是SCLC亚型具有各自的治疗敏感性并且针对治疗靶点的药物已在研究中。
▲基于差异基因表达定义SCLC亚型的主要研究
01.靶向治疗
不同分子分型的小细胞肺癌可能对特定的靶向治疗药物有不同的反应。例如，针对ASCL1高表达型可作用靶点包括BCL2和DLL3，可观察到BCL2上调，提示BCL2可能是ASCL1的下游靶点。ASCL1高表达型小细胞肺癌的神经内分泌通路靶向药物，可能对其他分子分型的小细胞肺癌效果不佳。通过对小细胞肺癌进行分子分型，可以为患者选择更精准的靶向治疗药物，提高治疗效果，减少不良反应。
02.免疫治疗
免疫治疗在小细胞肺癌的治疗中取得了显著的进展。然而，不同分子分型的小细胞肺癌对免疫治疗的反应也存在差异。例如，SCLC-I具有许多免疫检查点和HLAs相关基因高表达，也有较多的免疫相关淋巴细胞的浸润，预示其在ICIs联合治疗中能有更多的获益。某些分子分型的小细胞肺癌可能具有更高的肿瘤突变负荷（TMB），从而对免疫检查点抑制剂更为敏感。了解小细胞肺癌的分子分型，可以帮助我们预测患者对免疫治疗的反应，为个体化治疗提供依据。
03.联合治疗
由于小细胞肺癌的复杂性，单一的治疗方法往往难以取得理想的效果。联合治疗成为了小细胞肺癌治疗的重要策略。根据小细胞肺癌的分子分型，选择合适的联合治疗方案，可以提高治疗效果。例如，对于ASCL1高表达型小细胞肺癌，可以考虑神经内分泌通路靶向药物与化疗的联合；对于NEUROD1高表达型小细胞肺癌，可以探索NOTCH信号通路激活剂与免疫治疗的联合等。
总结
首先小细胞肺癌的分子分型方法尚未统一，不同的研究团队可能采用不同的分子标志物和分析方法，导致结果的差异。其次，小细胞肺癌的分子分型与临床特征之间的关系还需要进一步明确。目前，我们对不同分子分型的小细胞肺癌的临床表现、治疗反应和预后等方面的了解还比较有限。最后，小细胞肺癌的分子分型研究需要大量的样本和先进的技术支持，这对于一些研究机构来说可能是一个挑战。
尽管面临着挑战，但从分子分型角度看待小细胞肺癌为我们带来了巨大的希望。从分子分型角度看待小细胞肺癌为我们揭示了这种疾病的复杂性和多样性。通过深入研究小细胞肺癌的分子分型，我们有望为患者提供更加精准、有效的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。
参考文献
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[4]Rudin CM, Poirier JT, Byers LA, et al. Molecular subtypes of small lcell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat RevCancer, 2019, 19(5): 289-297. doi: 10.1038/s41568-019-0133-9
[5]中国肺癌杂志2024年8月第27卷第8期 Chin J Lung Cancer, August 2024, Vol.27, No.8.DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2024.106.21
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