1991年，Pericak-Vance及其同事在19q染色体上发现了一种与阿尔茨海默病（AD）相关的变异，并发现了载脂蛋白E（APOE）基因的变异，这些变异可能增加或降低典型的晚发型阿尔茨海默病的风险。APOE基因有三种常见的等位基因形式：ε2、ε3和ε4。研究发现，ε4等位基因与阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(AD))的风险增加相关，而ε2等位基因则被认为具有保护作用。这项研究还验证了关联研究的有效性，通过比较阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(AD))患者与健康对照者（病例对照设计）两组的等位基因和基因型频率来进行分析（见框1）。
自从发现APOE变异与阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(AD))的关联已有30多年，研究表明，阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(AD))表现出高度的异质性，许多基因变异对发病风险的影响较小（属于多基因遗传）。APOE基因的病例对照关联设计取得了成功，并且由于招募患有和未患病阿尔茨海默病(AD)的个体较为便捷，促进了大量研究使用这种方法，识别北美、欧洲和亚洲人群中的其他遗传风险因素。随着基因组技术的进步，病例对照方法得到了进一步扩展，现在包括了单核苷酸多态性（SNP）的全基因组基因分型，以及外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）。这些分析不仅可以关注与SNP或基因变异的关联，也可以通过汇总基因内多个变异的影响来评估与基因关联的总体证据。随着WGS成本的快速下降，以及大型国家和国际合作的展开，遗传研究现已包括来自数十万甚至一百万名参与者的样本。过去三年中，研究通过这种方法确定了70多种与阿尔茨海默病(AD)相关的遗传变异（见图1）。这些变异大多是在非西班牙裔白人群体中发现的，主要来源于欧洲和美国，因此可能不适用于非白人及/或西班牙裔群体。因此，目前的研究结果可能无法完全解释非洲、亚洲、中东及中美洲和南美洲人群的遗传风险。此外，许多针对非白人群体的研究规模较小，研究结果仍需要进一步验证以确认其可靠性。
根据Bellenguez等人的研究绘制了曼哈顿图，展示了在非西班牙裔白人群体中已鉴定出的与阿尔茨海默病相关的基因位点。P值来自固定效应荟萃分析的双侧原始P值。全基因组显著性阈值（P = 5 × 10^−8）用红色虚线表示，而全基因组显著性的提示性阈值（P = 1 × 10^−5）则用黑色虚线表示。基因座命名为与每个基因座中最接近的哨兵变异相对应的基因。Bellenguez等人新发现的基因座用红色表示，而之前报告的基因座则用浅蓝色和深蓝色标示。多基因风险评分提供了一种定量方法来综合多种变异的影响，并且已被证明是在存在许多不同变异且个体影响较小的情况下定义遗传风险的重要工具。多基因风险评分已在流行病学队列中进行了评估，以估计以人群为基础的环境中风险因素的影响，其中病例数反映了人口发病率。在非西班牙裔白人中发现的 阿尔茨海默病(AD) 相关遗传变异的多基因风险评分与 tau-PET 积累速度更快有关。
移民、多样性与血统在人类进化的数千年历史中，迁徙和地理人口事件一直存在，并塑造了现有人群的遗传多样性。不同人群之间等位基因频率和常见等位基因的连锁不平衡程度差异巨大，这些差异会显著影响遗传变异与性状和疾病之间的关联。从近四十年前通过全球人类线粒体DNA序列推断出的系统发育分析表明，解剖学上现代人类起源于非洲，随后逐步向外扩展。大约160,000至110,000年前，撒哈拉以南非洲是人类种群之间最大分裂的发生地。在过去的十年里，古人类和其他原始人类基因组的测序研究表明，拥有较大非洲血统的个体比拥有较小非洲血统的个体表现出更少的连锁不平衡。这是因为在整个人类进化史上，生活在非洲的种群保持了较大的有效种群规模，并且比其他种群拥有更多的基因重组机会。相比之下，过去5万到10万年间从非洲迁出的种群，其遗传模式截然不同，遗传多样性较低，杂合度逐渐降低，祖先等位基因频谱趋于平缓，这与距离非洲的地理距离和创始事件瓶颈密切相关。这些历史事件导致具有较高非洲血统的个体比具有较低非洲血统的个体展现出更高的遗传多样性。在大多数基因组研究中，个体通常通过主成分分析分配到不同的遗传祖先类别，主成分分析是一种多元方法，旨在通过民族生物学起源和亲缘关系来描述个体和种群的遗传背景。
