文|史说百家

编辑|史说百家

幽门螺杆菌是全世界最常见的细菌感染，也是慢性胃炎、消化性溃疡病和胃肿瘤（胃癌和淋巴瘤）的主要病因之一。

未经检测大规模使用抗生素，特别是在疫情大流行的最后三年，可能导致抗生素耐药性急剧增加，并降低幽门螺杆菌感染根除方案的有效性。

幽门螺杆菌对抗生素耐药的流行病学机制究竟是怎样的？研究抗生素耐药性的危险能否解决我们的疑惑？

幽门螺杆菌对抗生素耐药的流行病学机制仍不清楚，世界上关于幽门螺杆菌耐药性流行病学的研究很少。研究抗生素耐药性的危险因素可以在很大程度上解释其分布机制。

舒伯特等人在南澳大利亚州阿德莱德从地理空间角度，研究了幽门螺杆菌阳性和抗生素耐药性的患病率，他们使用分区统计图之后发现，该研究证明了幽门螺杆菌的异质分布及其对抗生素的耐药性，这可能与移民身份有关。

在选择根除幽门螺杆菌感染的适当疗法时，需要考虑迁移状态和地理位置，我国东南部的数据显示，与2015-2017年相比，2018-2020年和2012-2014年期间所有耐药模型，都有所增加。

对克拉霉素+甲硝唑的耐药性与年龄显著相关，儿童对克拉霉素耐药率的增加以及对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的三重耐药率反而与过去的幽门螺杆菌治疗有关，因此建议根据药敏试验进行个体化治疗。

应选择最佳治疗方案以根除幽门螺杆菌，国内根除幽门螺杆菌实践指南的十二条建议之一支持含铋的方案，因为这种方法的成本效益和效率都很高，特别是对于资源有限且抗生素耐药率较低的中国。

在Boyanova等人的一项研究中，居住在索非亚（保加利亚首都）的人和居住在该国的人们的幽门螺杆菌抗生素耐药率分别为：阿莫西林，4.0%和6.0%；甲硝唑，48.0%和42.0%；克拉霉素，30%和30%；四环素，4.0%和4.0%；而首都对左氧氟沙星的耐药率为38.0%居住在其他地方的人为20.0%。

结果表明，我们应该控制抗生素的使用，并应限制左氧氟沙星的滥用，同时还应加强抗生素政策以优化治疗，并应定期监测不同地理区域的幽门螺杆菌耐药性。

在Fauzia等人的研究中，已经研究了与孟加拉国患者一些临床分离株的抗生素耐药性相关的基因突变。

该研究的结果表明，编码抗生素靶蛋白的基因突变是幽门螺杆菌耐药的主要危险因素和机制，一项关于粪便样本克拉霉素耐药基因型检测的分析结论表明，这是一种正确、快速且无创的方法，可准确诊断幽门螺杆菌克拉霉素耐药，并指导抗生素的合理选择。

幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星的单抗性很常见，对阿莫西林和四环素的耐药率仍然很低，幽门螺杆菌感染、再感染或复发会带来严峻的挑战，选择成功的幽门螺杆菌根除方案是一个艰难的决定。

在南美洲的哥伦比亚是世界上幽门螺杆菌感染和胃癌患病率最高的国家之一，且治疗效果受到幽门螺杆菌抗生素耐药菌株的威胁。

同时我们根据数据显示可以得知，阿莫西林、克拉霉素和利福平没有耐药菌株。

另一项研究的目的是研究摩洛哥幽门螺杆菌对甲硝唑的耐药性，并调查毒力因子CagA（细胞毒素相关基因A）和VacA（空泡细胞毒素A）对该耐药性的影响，与社会因素没有联系。

根据毒力因素，与毒性较低的菌株和高毒力菌株相比，中等毒力菌株对甲硝唑的耐药性更强。

Essaidi等人评估了流行病学因素与摩洛哥某些抗生素耐药性之间的联系，发现没有联系，他们的结论是赞成每个人群应进行流行病学研究并根据当地抗生素政策选择适当的根除方案的观点。

一项研究分析表明，全球克拉霉素的总体耐药率为 27.53%，这个耐药水平的差异可能是由于不同地理区域的抗生素处方率、在所进行的研究中使用了不同的不精确标准，或者由于新出现的耐多药菌株。

最近幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药性似乎在越南中增加，这将影响根除治疗的有效性，Tran等人就注意到与这种抗生素耐药性显著相关的新突变的出现。

来自阿根廷的一个作者团队研究了幽门螺杆菌的毒力因子和基因型，在具有不同组织学表现的患者身上的情况。

儿童幽门螺杆菌多重耐药性的研究（meta分析）是另一组作者的工作，他们发现亚洲和西方国家之间存在显著差异。

Antunes等人的一项研究报道，尽管其他南欧国家的患病率较高，但葡萄牙儿童期幽门螺杆菌的患病率呈显著下降趋势。

另一项针对幽门螺杆菌菌株耐药模式的荟萃分析已在美国进行。对甲硝唑、左氧氟沙星和克拉霉素的耐药率在30%以上。

因此，在不了解抗生素耐药模型的情况下选择经验性抗生素方案是不可接受的。

在一些亚洲国家（中国、日本和韩国），由于菌株的抗生素耐药性增加和主要根除方案的失败，幽门螺杆菌感染和胃癌的患病率最近有所增加。

了解抗生素耐药的分子机制有助于制定新的策略，甲硝唑耐药性增加会对幽门螺杆菌根除的有效性产生负面影响，建议增加剂量以克服高耐药水平，在以克拉霉素为主的主要治疗方案中纳入硝唑尼特可使根除治疗取得成功。

发现针对幽门螺杆菌的有效疫苗可以减轻世界日益增长的抗生素耐药性的压，重组型幽门螺杆菌疫苗可用于预防性和治疗性疫苗接种。

另一个作者小组的研究揭示了与克拉霉素耐药性相关的幽门螺杆菌菌株突变的流行率，以及感染墨西哥患者中VacA和CagA毒力因子的流行率。

之后发现与克拉霉素耐药相关的突变发生率超过15，突变A2142G与vacA s1m1/cagA+基因型之间存在显著关联（p < 0.05），因此推断出诊断和处方根除治疗中的医疗实践错误是抗生素耐药性增加的另一个重要危险因素。

在西班牙一项针对 1730 名患者的回顾性研究中，观察到尽管一线治疗失败，但克拉霉素在 2.6% 的二线治疗患者中重复出现，2.5%的病例缺少胃肠病学家对幽门螺杆菌的检测。

在没有官方指征的情况下很少见，感染因子是肿瘤发展的可改变危险因素，区域抗生素政策是避免癌症患者抗生素耐药性的一种手段，我们不应该忘记细菌所扮演的双重角色，也是有益微生物组的一部分。

在埃及曼苏拉市检查了40个肉制品样本，通过PCR在8.110%的生肉制品中确认幽门螺杆菌，抗菌药敏试验显示，所有33种分子确认的幽门螺杆菌分离株均对四种或更多抗生素具有抗药性。

耐多药幽门螺杆菌对肉制品的污染可能是幽门螺杆菌感染传播的重要因素，值得注意的是，大多数关于幽门螺杆菌感染的专家共识都忽略了老年人群作为风险患者群体，选择根除方案时，应对老年人进行风险-获益评估，特别是为了降低发生胃癌的风险。

韩国一项多因素分析显示，女性（年龄超过50岁）、既往使用大环内酯类药物作为病因治疗的数据以及近期呼吸道感染的证据是幽门螺杆菌对克拉霉素耐药的重要危险因素。

来自中国云南的一项横断面观察性研究的数据显示，大多数人对抗生素有耐药性（276名患者对至少一种抗生素有耐药性），甲硝唑和左氧氟沙星不能再是幽门螺杆菌的基本药物。

Xie等研究了508例患者幽门螺杆菌根除失败的医源性危险因素，在17.5%的患者中，一种具有高度区域耐药性的抗生素在三联疗法中被错误使用。

在11.2%的患者中两种抗生素或其他不适合四联疗法的抗生素被错误地使用，总共有178例含有高耐药水平抗生素的方案在85例患者中重复使用。

在中国南方进行的一项前瞻性队列研究的目的是调查幽门螺杆菌抗生素耐药性的22个潜在的地理和社会经济危险因素 两个以上的根除疗程，三个以上住在同一住所，以及患有胃癌的亲属是幽门螺杆菌克拉霉素和甲硝唑耐药的危险因素。

对于左氧氟沙星和甲硝唑的双重耐药性，40岁以上、人均国内生产总值低、每万人医生数量较多以及人类发展指数较高可定义为风险。

同时在越南完成的另一项研究中，评估了慢性胃炎患者幽门螺杆菌抗生素耐药的危险因素，结果显示幽门螺杆菌对克拉霉素和左氧氟沙星的耐药性水平很高。

经过多因素分析，年龄超过40岁和既往接受过幽门螺杆菌感染根除治疗已被确定为克拉霉素耐药的危险因素。

43岁则以上是左氧氟沙星耐药的危险因素，该研究得出的主要结论是，不应应用基于克拉霉素的经验性根除治疗，在纳入左氧氟沙星之前，必须进行幽门螺杆菌菌株的敏感性试验。

为了确定幽门螺杆菌菌株的原发耐药性和危险因素，在德国检查了1851名阳性患者，对克拉霉素的耐药率为11.3%，对左氧氟沙星的耐药率为13.4%，对四环素的耐药率为2.5%，克拉霉素耐药的某些危险因素包括女性、既往抗菌治疗和 65 岁以上的高龄——对左氧氟沙星耐药。

在德国，推荐将克拉霉素三联疗法作为一线治疗，但推荐进行抗生素耐药菌株敏感性试验，难治性幽门螺杆菌感染一直是很多学者研究的主题，200名患者接受了标准三联疗法的两周治疗，15例患者粪便抗原检测阴性，49例持续消化不良症状和阳性检测。

48例无论粪便抗原检测阴性，症状持续存在，难治性幽门螺杆菌感染的隐藏预测因素似乎是糖尿病、HCV和非酒精性脂肪性肝病，需要对幽门螺杆菌菌株进行培养和抗生素敏感性试验。

经过我们根据不同地理区域的每个人群应进行流行病学研究，并依照当地抗生素政策选择适当的根除方案来看，强烈建议根据药敏试验进行个体化治疗，监测当地抗生素耐药性。

但信息并不总是具备时效性和可靠性的，还通过定期患者调查，更多地收集人口统计学和临床数据作为抗生素耐药性的潜在危险因素。

因为可能有助于更准确地指导适当的经验性治疗，选择针对幽门螺杆菌的充分和正确的根除治疗，还有了解和考虑幽门螺杆菌抗生素耐药的危险因素有关。

并且可以降低治疗失败的发生率，需要对幽门螺杆菌对抗生素耐药性的流行病学进行更多研究，针对幽门螺杆菌的有效疫苗的发现可以减轻世界日益增长的抗生素耐药性的压力。

参考文献：

黄览，王道敏，黄赞松，黄衍强：幽门螺杆菌定植与致病机制的研究新进展。2022

赵锦绣幽门螺杆菌的相关研究进展。2020

胡宜：幽门螺杆菌。2007

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