巴塞罗那自治大学神经科学研究所 (INc-UAB)的研究人员发现，tau 和 β-淀粉样蛋白会影响阿尔茨海默病患者的不同脑回路，tau 会损害记忆力，而 β-淀粉样蛋白则会导致情绪紊乱。一种可复制这两种病症的新型转基因小鼠模型表明，双重靶向疗法可能比现有疗法更有效。
该研究利用一种新的阿尔茨海默病动物模型，突出了治疗策略方面的潜在突破。与目前主要针对与该疾病相关的单一毒性蛋白质的疗法不同，这项研究探索了一种更全面的方法。
INc-UAB 的一个研究小组确定了阿尔茨海默病的两个主要特征——tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白——如何以独特但互补的方式影响大脑回路，尤其是那些与记忆和情绪有关的回路。这项研究与神经退行性红斑生物医学研究中心 (CIBERNED) 和帕布罗·德·奥拉维德大学 (UPO) 合作开展，为该疾病的潜在机制提供了新的见解。
这项研究发表在《分子精神病学》杂志上，表明海马体中的 tau 积累主要导致记忆力下降，而杏仁核中的 β-淀粉样蛋白积累会导致焦虑和恐惧等情绪障碍——这两者都是阿尔茨海默病的早期症状。此外，这两种病症同时存在会加剧大脑炎症和功能障碍，从而加剧它们对认知和情绪健康的整体影响。
来自 INc-UAB 的研究团队进行了这项研究。从左到右：Ángel Deprada、Arnaldo Parra-Damas、Paula Sotillo、Carles Saura 和Maria Dolores Capilla-López。图片来源：UAB
几十年来，阿尔茨海默病的研究一直受到两种理论的影响：一种认为这种疾病源于神经元内 tau 的积累，另一种认为 β-淀粉样蛋白的积累是主要诱因。这些观点在很大程度上决定了目前的治疗方法，治疗方法旨在防止 tau 或 β-淀粉样蛋白的积累，以期减缓疾病进展。
然而，由阿拉巴马大学伯明翰分校生物化学与分子生物学系和 INc-UAB 的研究人员 Carles Saura 和 Arnaldo Parra-Damas 领导的研究小组认为，可能需要采取双重靶向治疗策略才能有效对抗这种疾病。
一种新的转基因小鼠模型这一突破得益于一种新型转基因小鼠模型的开发，该模型可复制 tau 和 β-淀粉样蛋白病理。“尽管这两种蛋白质都会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累，但用于研究该疾病的大多数动物模型通常只关注其中一种因素。”该研究的主要作者、研究员 Maria Dolores Capilla 解释说。
这项研究中生成的小鼠模型中，调节记忆的海马体神经元受到阿尔茨海默病病理的影响。图片来源：UAB
INc-UAB 的研究人员补充道：“在我们的研究中，我们生成了一种表现出 tau 和 β-淀粉样蛋白积累的转基因小鼠模型，使我们能够分析它们单独和综合的影响。”
这些发现可能会重塑目前的治疗策略，因为目前的治疗策略通常只针对其中一种有毒蛋白质。
“现有疗法尚未取得明显的临床效果。我们的研究表明，针对多种疾病机制（如磷酸化 tau 和 β-淀粉样蛋白）的治疗方法可能更有效。”Carles Saura 总结道。
研究小组强调，虽然还需要进一步研究来证实其对人类的适用性，但这项研究代表着朝着阿尔茨海默病治疗的新研究途径迈出的重要一步。
参考资料：“淀粉样蛋白-β 和 tau 蛋白病理学的突触脆弱性会不同程度地扰乱情绪和记忆神经回路”作者：Maria Dolores Capilla-López、Angel Deprada、Yuniesky Andrade-Talavera、Irene Martínez-Gallego、Heriberto Coatl-Cuaya、Paula Sotillo、José Rodríguez-Alvarez、Antonio Rodríguez-Moreno、Arnaldo Parra-Damas 和 Carlos A. Saura，2025 年 1 月 30 日，分子精神病学。DOI：10.1038/s41380-025-02901-9
来源：巴塞罗那自治大学（UAB）
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