1946年3月17日，国民党军统局大特务头子戴笠因飞机失事，摔死在南京附近。戴笠死后，军统局实际负责的是他的老乡兼同学，也是他一手提拔起来的毛人凤。毛人凤伤心了好一阵子，而后感到戴笠这座靠山不在了，往后就必须靠自己的本事来博取前程了。
原本大家都认为，戴笠死后，毛人凤继任军统局长是顺理成章的事。然而殊不知，毛人凤虽然长期协助戴笠管理军统事务，但他的职务始终是代理主任秘书，在他上面还有一位名副其实的主任秘书郑介民。郑介民以黄埔二期的身份，不甘于屈居黄埔六期的戴笠之下，因此长期不过问军统事务，以至于军统内部绝大部分特务都不知道有这个主任秘书的存在。
果然，蒋介石很快就将在北平参加“军调处”工作的郑介民叫到重庆，让他接任军统局长。郑介民的志向并不在军统，在重庆就职后没过几天便返回北平去了，只是他并不想让毛人凤独揽大权，向蒋介石举荐了唐纵代理自己的职务。唐纵明白郑介民的用意，是想要他出面做得罪人的事，索性就来个代而不理，一切还是由毛人凤主持。
1946年10月1日，军统局正式宣告结束，取而代之的是保密局，郑介民成为首任局长，毛人凤被任命为副局长。此时挡在毛人凤面前的就是郑介民了。为了扳倒郑介民，毛人凤采取了“灵活的战略战术”。在长时间的明争暗斗后，蒋介石也看出来两人矛盾颇深，生怕长久下去会产生内讧。经过权衡之后，1947年12月5日，蒋介石将郑介民升任国防部次长，毛人凤如愿以偿坐上局长的宝座。
毛人凤虽然当上了保密局局长，但他在特务系统中资历浅。他既不是军统初创的“十人团”成员，虽然上过黄埔四期，但因病提前休学，因此也算不上黄埔出身。外勤没有当过站长，内勤没有当过处长，只是在同乡兼同学戴笠的提携下，从崇德县政府的一个小科长，一跃成为军统举足轻重的人物，但在职务上也始终不过是个代理的主任秘书。
在军统内部，毛人凤给人的印象非常忠厚老成，而且逢人带笑，是个有名的“笑面虎”。即便在代理主任秘书期间，他已经是实际上仅次于戴笠的二号人物，但也几乎从不发脾气。性格暴烈的戴笠为一些小事打人骂人时，毛人凤还会主动将责任揽到自己身上，这让他收买了不少大小特务。除了代人受过外，毛人凤还乐于替人排忧解难，党政情报处副处长叶翔之、侦缉大队大队长谈荣章等中层特务都受过他的恩惠。
毛人凤在军统内部的关系似乎还不错，但在国民党高层的关系上，他却几乎是一张白纸。为此，他不遗余力地拼命巴结蒋介石身边的心腹和当朝的权贵，从各方面做好攀附工作，以取得这些人对他的庇护和支持。陈诚、何应钦、俞济时等人都是他攀附的目标，甚至还设法想打开蒋经国的门路。
此外，毛人凤还与胡宗南、汤恩伯等军界要人保持良好的关系，这些人一有机会就在蒋介石面前替他说好话，这对他坐稳保密局局长这把交椅起了重要的作用。当然，最为主要的还是要懂得讨蒋介石的欢心。情报搜集上，毛人凤和他的保密局在共产党的地下工作者面前，几乎是一败涂地。然而在秉承蒋介石的意志，屠杀共产党员及进步人士、破坏城市设施上，毛人凤做得是不遗余力。
南京、上海解放前夕，毛人凤在这两座大城市中布置特务，进行了一系列的大屠杀、大破坏、大抢劫活动。重庆解放前夕，蒋介石明确指示毛人凤：“在重庆也应该同在上海一样。”杀红了眼的毛人凤派特务先后在白公馆和渣滓洞实行了惨绝人寰的大屠杀。
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忠实执行蒋介石命令的毛人凤虽然拼命进行大屠杀、大破坏，却不能改变蒋家王朝土崩瓦解的命运。但即便这样，蒋介石仍然不死心，在溃逃前授意毛人凤布置潜伏特务。早在毛人凤就任保密局局长那年，就在南京成立了一个全能培训班，挑选一部分特务进行收发无线电报、搜集情报、暗杀、爆破等所谓全能的培训。这批特务后来便被派到各个大城市中潜伏下来。
1949年10月13日，毛人凤布置好潜伏特务后，乘飞机从昆明逃往台湾。正当毛人凤准备利用自己建立的“情报帝国”在台湾大展拳脚时，一个他注定难以对付的对手出现了。这个人不是别人，正是等待着接班的蒋经国。
败逃到台湾的蒋介石，虽然口口声声喊着“反攻大陆”，但他心里比谁都明白，那不过是忽悠手下们的一个口号而已。对他来说，最务实的是如何维持偏安台湾的政权，如何让蒋经国顺利接班，延续其蒋家小王朝。在蒋介石下野前，已经让蒋经国担任了国民党台湾省党部主任，当国民党政权整个逃到台湾后，小蒋没费什么力就攫取了党权。接下来，蒋介石就要让儿子掌控情治系统，赋予他两项权力：监督筹划情报业务；对大陆游击派遣和指挥的活动。而这两项权力，正是毛人凤在击败众多对手后，一手把持的。
为了瓦解毛人凤的“情报帝国”，蒋经国求教于曾被毛人凤扳倒的郑介民。郑介民在复兴社时就对发展组织很有一套，他建议蒋经国开办训练班，一面召训新生，一面复训“保密”、“内调”两局干部，在此基础上，将两局人员混编。蒋经国本身就是靠开办“中央干校”起家的，对于郑介民提出的这一套自然是轻车熟路。
蒋经国来势汹汹，一向信封“忍、等、狠”信条的毛人凤这回却沉不住气了。他一反常态，自恃有蒋介石做靠山，多次在公开场合甚至国民党中常会上声称：“情报工作是很专业的东西，不能让外行领导内行。”“戴老板生前就说过，军统是十万人的大家庭，不容易啊！”
毛人凤显然是低估了蒋经国的手段。当时，蒋经国已经从陈立夫手中将中统夺到手中，让“蒋家天下陈家党”的陈氏兄弟一个托病告退，一个被打发到美国养鸡去了。国民党重臣尚且不是蒋经国的对手，更何况一个毫无根基的毛人凤呢？
不久后，蒋经国手下得知保密局有个情报人员因倒卖黄金被扣押。于是，蒋经国上下活动，派人将这名情报人员处决了。但是期间却出了一点差错，制造了一起冤案。这在国民党内部来说，原本也不是什么稀奇事，但毛人凤却试图借此做文章。他一面指使冤死者的家属四处告状，一面指使手下煽风点火，鼓动一些不明就里的民众在台北街头游行示威。
蒋介石过问下来，毛人凤趁机整理出一份材料，矛头直指蒋经国，历数其工作失误。蒋介石看过报告后，将儿子叫过去骂了一顿，蒋经国认个错，这事也就过去了。在蒋介石心里，这就是教训一下做错事的儿子罢了，过后该怎样还是怎样。然而，这一件事下来，却更加深了蒋经国对毛人凤的痛恨。
蒋经国表面上仍不露声色，暗地里却采取挖墙脚的方法，对毛人凤来个釜底抽薪，将保密局二处处长叶翔之拉拢了过来，委以重任。蒋经国的想法是，拉过来一个叶翔之，有了样板做参照后，自然会有更多军统骨干投奔过来，毛人凤很快就会变成一个光杆局长了。叶翔之投靠蒋经国的事很快就被捅到了毛人凤那儿。
毛人凤得知蒋经国的行动后，抓住叶翔之曾收受贿赂170根金条的问题，搜集证据材料后，准备以极残酷的所谓“军统家规”处理掉他。叶翔之慌了神，只好哭哭啼啼找蒋经国帮忙。蒋经国自然不会让刚刚拉过来的叶翔之有事，直接给了他一个有权有钱的职位，让他就留在自己身边。
安顿好叶翔之后，蒋经国又找到蒋介石，对他说：“保密局有个高级特工叶翔之，由于家庭困难，收了一点礼，毛人凤就要严办他。我觉得此人是一个人才，又是初犯，且已经退了贿礼，能不能网开一面，让他戴罪立功呢？现在我手下正缺人才，就让他到我那里工作吧？”蒋介石一心栽培儿子，自然不会回绝这个并不算过分的要求，况且真是个人才的话，也可以增强“太子党”的实力，何乐而不为？
没想到蒋经国前脚刚走，毛人凤后脚就到，将叶翔之的材料呈报给蒋介石，想借机干掉这个“叛徒”，对蒋经国也是个警告。蒋介石刚刚答应了蒋经国的要求，看到毛人凤递过来的材料，气不打一处来：“你们到底搞什么？叶翔之明明是一个好干部，你为什么非要整他？”
毛人凤自然清楚发生了什么，终于明白自己是斗不过蒋经国的，他有些绝望了。绝望中，毛人凤向宋美龄求助。在宋美龄的斡旋下，蒋经国总算是放弃了彻底搞垮保密局的决定，但毛人凤也再无力挽救保密局的衰败之势了。
在那之后，毛人凤曾想趁周总理参加万隆会议实行刺杀，这一计划着实让蒋介石兴奋了一阵，但最终的结果不过是“偷鸡不成蚀把米”。蒋介石为此将毛人凤臭骂一顿，也不再像过去那样信任他了。毛人凤失宠后，蒋经国按捺不住心里的激动，准备将情报大权彻底夺到自己手中。
面对蒋经国的频频出招，毛人凤又一次“方寸大乱”了。他居然听信了手下特务杜长城的建议，企图用军统惯用的流氓手段，密谋绑架蒋经国。杜长城的完整计划是，神不知鬼不觉将蒋经国绑架起来，再由毛人凤出面，把蒋经国救出来。这样一来可以教训蒋经国，二来可以在蒋介石那里邀功领赏，证明毛人凤和他的保密局依然有用。
利令智昏的毛人凤居然就同意了这个计划，并指示杜长城具体操作。杜长城在操作过程中涉嫌走私黄金，被蒋经国手下侦知，机密很快泄露。蒋经国立马下令对杜长城严刑拷打，套出详细口供及具体绑架他的计划，写成报告，呈报给了蒋介石。
毛人凤真是胆大包天，居然敢用这种手段对付蒋经国，蒋介石当然不会等闲视之。他着令立即将杜长城枪毙，对保密局内部进行一轮整顿。盛怒之下，蒋介石准备将毛人凤也关押起来。毛人凤搬起石头砸了自己的脚，只得将责任全都推到杜长城身上，又找宋美龄及一些国民党元老说情。蒋介石总算不再深究，让毛人凤免去了牢狱之灾。
“绑架事件”后，毛人凤不得不将保密局拱手相让，蒋经国如愿以偿接管了全部班底，并将保密局改组为国民党军情局。毛人凤仅仅挂了个陆军中将的空头衔，从此风光不再，门庭冷落。过去那些对他俯首帖耳的大小特务，再也没人登门了。
屡遭打击的毛人凤从1956年开始胃口不佳，经常呕吐，形容渐渐消瘦，两肋时常隐隐作痛。家人屡次劝他入院检查。可是毛人凤讳疾忌医，总以为自己身体强健，便以心绪不好身体并无大碍而作罢。
不久后，毛人凤到台湾三军总医院检查，结果出来，医生摇头叹息：“抑郁致疾，肝癌晚期，存活至多不过半年。”毛人凤顿时呆若木鸡，赶忙住进了医院进行治疗。接着，毛人凤又赴美国治疗，做了肿瘤切除手术。
1956年10月14日，毛人凤从美国回来后仅仅三天，突然病发，痛不欲生。家人匆忙将毛人凤送到医院，医生检查后称毛人凤肝肺功能都已经衰竭，已进入弥留状态。
当晚11点，这个臭名昭著的特务头子咽下了最后一口气，时年58岁。
