引言
无机磷酸盐（Pi）是所有生命体必需的常量营养元素，几乎参与所有的生物过程，在物质合成、呼吸作用、光合作用、能量转换、信号传导等生理过程中发挥不可或缺的作用。生物体内磷酸盐水平受到严格调控，磷酸盐的缺失或过量会对生物体造成重大疾病，包括心功能障碍，佝偻病，骨软化症及血管钙化等。XPR1是目前人体中唯一已知的磷酸盐外排转运蛋白，其功能异常会导致人类神经系统疾病原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征。XPR1包含一个可溶的SPX结构域和一个跨膜结构域，其中SPX结构域是一个保守的多磷酸肌醇（InsPP）传感器， SPX结构域通过监控细胞内InsPP的浓度，调控转运蛋白外排磷酸盐的活性。然而，XPR1外排磷酸根以及其活性被SPX结构域调控的分子机制仍然未知。
中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质与生物物理实验室SM10组姜道华特聘研究员长期从事于物质跨膜运输的研究，近年来在离子通道蛋白[Cell, 184 (2021); NSMB 29, (2022); Nat. Commun. 1030, (2023); Nat. Commun. 1286, (2022); Nat. Commun. 1286, (2713); Nat. Chem. Biol. 19, (2023); Cell Reports 42, (2023); Cell Reports 37, (2021)]和转运蛋白[Nature 626, (2024); Cell Research 34, (2024); NSMB 31, (2024)]介导的物质跨膜运输方面取得进展。
2024年8月 21日，姜道华特聘研究员团队在Nature上发表了文章Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism，通过冷冻电镜单颗粒技术重构出磷酸盐转运蛋白XPR1处于不同构象的高分辨率结构，首次揭示了XPR1外排磷酸根离子的门控机制和SPX结构域的调控机制。
在这项研究中，作者解析了XPR1结构处于关闭，开放和结合肌醇-6磷酸的三种不同构象，首次发现XPR1二聚体形式。基于结构和功能结果，作者提出了XPR1门控机制和SPX结构域的调控机制模型。XPR1门控机制主要由TM9b的构象变化介导，磷酸根被靠近细胞内侧的位点一和位于细胞膜中间的位点二识别和结合，通过与W573相互作用，进而引发TM9b构象变化，使XPR1处于打开状态 （图一）。而SPX结构域可以通过感受细胞内磷酸肌醇的浓度来调控XPR1外排磷酸根离子的通量：当细胞内磷酸根浓度较低时，多磷酸肌醇浓度降低，SPX结构域呈动态构象，XPR1的C-loop结合在位点一附近并降低限制磷酸根进入蛋白磷酸根入口；当细胞内磷酸根浓度升高时，多磷酸肌醇浓度升高，SPX结构域结合多磷酸肌醇并转换为稳定构象，稳定状态的SPX结构域与C-loop相互作用，使其远离磷酸根入口，从而加速Pi的外排 （图二）。由于磷酸根结合位点，TM9和C-loop，以及SPX结构域在酵母SYG1，植物PHO1和其他动物中的XPR1中高度保守，因此，作者推测这些蛋白应该采用类似的机制来维持Pi的稳态。
参考文献
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07852-9责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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