质子泵抑制剂被广泛用于治疗胃酸问题，人们认为它只在酸性环境中才会起作用。然而，研究人员发现，它们也可以在中性条件下通过与锌结合而起作用，这可能会影响胃外的蛋白质。这一发现可能解释了长期使用 PPI 带来的一些健康风险。
质子泵抑制剂 (PPI)，如泮托拉唑 (Protonix) 和奥美拉唑 (Prilosec OTC、Zegerid、OmePPi)，通常用于减少胃酸，治疗胃灼热和溃疡等疾病。这些药物仅在高酸性环境中激活，针对胃的质子泵。然而，长期使用与各种健康风险有关，引发了人们对其对胃以外影响的担忧。
研究人员最近发现，PPI 可以在中性 pH 环境中被激活，因为它们与锌结合蛋白相互作用。这种意外激活可能会破坏必需蛋白质，特别是那些与免疫系统有关的蛋白质，这为 PPI 相关的副作用和潜在风险提供了新的见解。
PPI 如何减少胃酸胃酸过多不仅会导致胃灼热，还会导致胃炎和胃溃疡等慢性疾病。为了治疗这些问题，医生通常会开质子泵抑制剂 (PPI)，这类药物包括泮托拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑。这些药物通过阻断质子泵（一种负责产生酸的胃粘膜酶）起作用，从而降低酸水平。
PPI 是前体药物，这意味着它们一开始是无活性形式，需要在体内激活。这种激活发生在胃的酸性环境中，质子（氢离子）会触发 PPI 转化为活性形式。由于质子泵自然会产生高浓度的质子，因此 PPI 专门在此位置激活，从而有效地阻止酸的产生。根据目前的理解，这种质子依赖性激活使 PPI 能够靶向胃部。
长期使用 PPI 的健康风险虽然短期使用 PPI 通常是安全的，但长期使用与潜在的健康风险有关。一些研究表明，长期使用可能会增加心脏病发作、中风、痴呆和感染的风险。这提出了一个重要的问题：即使在酸性不高的环境中，PPI 是否也能在胃外激活并影响其他蛋白质？科学家们目前正在研究 PPI 是否可能产生超出之前想象的影响。
德国癌症研究中心（DKFZ）的生物化学家 Tobias Dick 和化学家 Aubry Miller 领导的研究小组一直在研究这个问题。他们使用了一种称为点击化学的方法，这是一种三年前获得诺贝尔奖的标记分子的方法。他们用这种方法在远离酸性环境的培养皿中追踪 PPI 的典型代表雷贝拉唑在人类细胞中的存在。
令人惊奇的发现：PPI 在中性 pH 条件下激活在此过程中，研究小组发现了一个令人惊讶的现象：PPI 在 pH 值中性的细胞内部被激活，并与那里的数十种蛋白质结合。进一步分析表明，这些是锌结合蛋白。“这让我们推测，蛋白质结合锌可以导致 PPI 的激活，而与质子的存在无关。”该出版物的第一作者、生物学家 Teresa Marker 解释说。
在进一步的研究中，研究人员能够证明蛋白质结合的锌确实与 PPI 形成化学键，从而导致 PPI 的激活。激活的 PPI 具有高反应性，可当场与携带锌的蛋白质结合。这反过来会破坏受攻击蛋白质的结构和功能。
“从化学角度来看，这个结果是有道理的，因为锌可以模拟质子的作用，表现得像酸一样。”DKFZ 的化学家 Aubry Miller 解释道。
PPI 副作用的新观点在受 PPI 影响最大的载锌蛋白中，有些在免疫系统中发挥作用。然而，还需要进一步研究来确定新发现的激活机制是否与 PPI 已知或疑似副作用有关。“这些结果为更好地理解 PPI 的副作用开辟了新的视角。”生物化学家 Tobias Dick 总结道。
参考文献：“四硫醇锌中心对质子泵抑制剂雷贝拉唑的位点特异性激活”作者：Teresa Marker、Raphael R. Steimbach、Cecilia Perez-Borrajero、Marcin Luzarowski、Eric Hartmann、Sibylle Schleich、Daniel Pastor-Flores、Elisa Espinet、Andreas Trumpp、Aurelio A. Teleman、Frauke Gräter、Bernd Simon、Aubry K. Miller 和 Tobias P. Dick，2025 年 2 月 20 日，《自然化学》。DOI：10.1038/s41557-025-01745-8
来源：德国癌症研究中心（DKFZ）
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