在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生发展过程中，动脉粥样硬化斑块是个体动脉粥样硬化的直接标志物，能够延缓、甚至逆转斑块进展的干预措施非常重要。英克司兰是全球首个且唯一获批的小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物，一年两针*且降低LDL-C疗效确切，备受临床关注。那么，该药对于动脉粥样硬化斑块的作用如何呢？令人振奋的证据来了！近期有研究显示，冠心病合并高胆固醇血症患者联合英克司兰降脂治疗可有效降低斑块脂含量并促进斑块消退。四川大学华西医院贺勇教授对此进行了深入解读。
一、聚焦斑块：ASCVD亚临床期即普遍存在斑块，有效干预将为患者带来显著心血管获益
动脉粥样硬化的发展是一个连续的慢性进展性病理过程，起始多表现为无症状，在亚临床期不易被发现，而后随着病程进展，斑块体积增大、负荷增加，可导致ASCVD明显临床表现。2017年发表在JACC的PESA研究在3402例40~54岁无症状低危人群中发现，亚临床动脉粥样硬化斑块患病率高达58%，且有超过1/4的患者在2~3个部位检出斑块[1]。在ASCVD患者中，斑块负荷更为严重，广泛存在于罪犯血管和非罪犯血管中。ASCVD前瞻性队列研究发现，近50%急性冠状动脉综合征（ACS）患者的非罪犯病变具有与罪犯病变类似的易损斑块，ACS患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后近一半的复发事件与非罪犯病变相关；当非罪犯病变斑块负荷≥70%时，心血管事件复发风险增加5倍[2]。
临床普遍认为斑块进展也是慢性冠状动脉综合征（CCS）患者发生急性冠状动脉事件的独立预测因素[3]。若ASCVD患者斑块出现逆转，即斑块体积减少或斑块负荷降低，将有助于降低患者心血管事件发生风险[4]。2023年一项系统综述和Meta分析显示，动脉粥样硬化斑块体积百分比（PAV）每减少1%，主要心血管不良事件（MACE）风险降低19%（OR 0.81，95%CI：0.68~0.96）[5]。
目前，临床上对动脉粥样硬化斑块的管理日益重视，尤其是已经发生ASCVD事件的患者更需关注改善斑块的干预措施。除外生活方式干预，改善斑块需要对以血脂为主的危险因素进行全面管理[3]。胆固醇理论证实了LDL‐C水平与动脉粥样硬化斑块体积存在显著的线性关系——LDL‐C降幅越大，动脉粥样硬化斑块逆转越明显。因此，血脂管理是动脉粥样硬化管理过程中最为关键的环节。既往降脂药物对于斑块的改善作用已得到证实，英克司兰作为全新一类小干扰RNA降胆固醇药物，于2023年8月在我国获批上市，其对于斑块的改善作用如何呢？临床对此高度关注。
二、循证支持：前瞻性研究显示，英克司兰对冠心病患者斑块具有改善作用
英克司兰是全球首个且唯一获批用于降胆固醇治疗的小干扰RNA药物，基于生物体内天然的RNA干扰机制，上游阻断肝细胞内PCSK9蛋白合成，进而使肝细胞表面LDL受体水平增加，降低血液LDL-C水平。其独特的胞内缓释系统以及高级ESC化学修饰可实现一年两针*强效、平稳、长效地降低LDL-C，或可变革ASCVD患者血脂管理。ORION-18是一项在亚洲开展的Ⅲ期随机双盲临床试验，中国大陆人群亚组分析显示，英克司兰组从基线到第330天经安慰剂校正后的LDL-C降幅达61%[6]。在降低心血管事件风险方面，英克司兰也表现出巨大潜力，在全球Ⅲ期研究ORION-9/-10/-11中，对于ASCVD和ASCVD高危患者，英克司兰治疗18个月持续降低LDL-C水平，探索性终点显示MACE风险降低25%[7]。
英克司兰对ASCVD患者动脉粥样硬化斑块的改善作用也得到证据支持，目前已有前瞻性临床试验对此进行了探索，并得出有益结果[8]。下面对此进行介绍。
01
研究目的与方法
一项前瞻性研究纳入接受最大耐受剂量他汀/依折麦布治疗后LDL-C仍未达标的稳定型冠心病患者，使用包含英克司兰在内的联合降脂治疗，旨在评估其对斑块脂质含量的影响。受试者均为在冠状动脉近端或中段存在20%~50%非阻塞性动脉粥样硬化斑块的稳定型冠心病患者。在基线和治疗15个月后，通过近红外光谱（NIRS）技术检测评估动脉粥样硬化斑块变化。
研究共纳入37例稳定型冠心病患者，在导入期接受最大耐受剂量他汀和/或依折麦布治疗4~6周后，择期行PCI手术，而后将患者分配至包含英克司兰在内的联合治疗方案。
02
研究结果：包含英克司兰的联合降脂疗法可显著降低稳定型冠心病患者的斑块脂质含量
结果显示，英克司兰联合他汀治疗15个月，动脉粥样硬化斑块4 mm内最大脂质核心负荷指数（maxLCBI4mm）较基线显著降低28.85（95%CI：-189.39~17.64，P=0.041，图1）[8]。包含英克司兰的联合降脂疗法对斑块的这种改善作用在治疗3个月时即开始出现（图2）[9]，且疗效一直持续至研究结束。
图1. 基于英克司兰的三重降脂疗法治疗15个月显著降低斑块脂含量
图2. 基于英克司兰的三重降脂疗法在治疗3个月时即显著降低斑块脂含量
这项研究的受试人群为稳定型冠心病患者，对于已接受最大耐受剂量他汀类联合依折麦降脂治疗仍不达标者，加用英克司兰不仅是为了进一步降低LDL-C水平，更是为了延缓动脉粥样硬化进程，从而降低心血管事件风险。斑块是评估动脉粥样硬化的直接标志物，该研究采用NIRS测量的maxLCBI4mm为指标来观察斑块脂质含量的变化，这是临床常用的评估斑块易损性的重要指标。maxLCBI4mm值越高，提示斑块脂含量越高，相应地，MACE发生风险越大。该结果令人振奋，证实英克司兰在他汀或他汀联合依折麦布治疗不达标时联合使用，具有改善斑块脂质负荷的作用。这对于ASCVD患者而言是一个非常重要的临床获益，能直接改善动脉粥样硬化斑块的作用，将进一步增强医生和患者对于英克司兰的治疗信心。
今年4月7日ACC大会发布的VICTORION-INITIATE研究结果显示，在他汀治疗不达标的情况下，采用“英克司兰优先”策略，即直接加用英克司兰，对比目前常规降脂策略，包括他汀+依折麦布、他汀+PCSK9抑制剂等方案，“英克司兰优先”策略组从基线到第330天的LDL-C降幅更大（60.0% vs. 7.0%；P<0.001），更多患者实现了LDL-C达标（<70 mg/dl：81.8% vs. 22.2%；<55 mg/dl：71.6% vs. 8.9%；P<0.001）[10]。
三、结语
ASCVD患者普遍存在动脉粥样硬化斑块，斑块负荷与不良心血管事件的发生风险密切相关。因此，临床上高度关注ASCVD防治药物对于斑块的改善能力。可喜的是，已有研究证据支持英克司兰助力ASCVD患者血脂达标，对稳定型冠心病患者具有降低斑块脂质负荷、促进斑块消退的作用。目前，多项更大规模RCT研究正在开展之中。其中，V-plaque（NCT05360446）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行、Ⅲb期临床研究，旨在非阻塞性冠状动脉疾病患者中评估最大耐受剂量他汀联合英克司兰治疗对动脉粥样硬化斑块进展的影响；V-ACCELERATE（NCT06372925）是一项多中心、随机、开放、平行对照的Ⅳ期临床研究，旨在利用血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）评估英克司兰对急性心肌梗死和LDL-C升高患者冠状动脉粥样硬化的影响。期待英克司兰能获得更多改善斑块的大型研究证据，让我们拭目以待！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
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1. Fernández‑Friera L, et al. Circulation. 2015; 131(24): 2104‑2113.
2. Stone GW, et al. N Engl J Med. 2011; 364(3) :226‑235.
3. 中华心血管病杂志(网络版)编辑委员会. 中华心血管病杂志(网络版). 2022; 5(1): 1‑13.
4. Dawson LP, et al. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(1): 66‑82.
5. Iatan L, et al. JAMA Cardiol. 2023; 8(10): 937-945.
6. Huo Y, et al. JACC Asia. 2023; 4(2): 123-134.
7. Ray KK, et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
8. Trusinskis K, et al. Bailout inclisiran-based triple lipid-lowering therapy reduces plaque lipid content in stable coronary artery disease patients. 25-28 August, ESC 2023.
9. Trusinskis K, et al. Effects of PCSK9 gene silencing by small interfering RNA inclisiran on coronary atherosclerotic plaque lipid content. 21-24 May, EAS 2023.
10. Koren MJ, Rodriguez F, East CA, et al. Comparison of an “inclisiran first” strategy with usual care in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: results from the VICTORION-INITIATE randomized trial. Data presented at: American College of Cardiology Congress; April 6, 2024; Atlanta, GA.
专家简介
贺勇 教授
四川大学华西医院心血管内科医学博士，主任医师
心血管内科副主任，冠心病专业组长
四川省卫生健康委学术技术带头人
国家卫健委冠脉介入培训基地导师
美国哥伦比亚大学医学中心及美国心血管研究基金会访问学者
美国心脏病学会专家会员（FACC）
亚洲心脏病学会理事
中华医学会心血管病学分会腔内影像及生理学学组委员
中国医师协会心血管内科医师分会动脉粥样专业委员会委员
中国老年医学会共病精准诊疗分会常委
海峡两岸医药卫生交流协会心脏重症专委会副主任委员及心血管专业委员会常委
四川省医学会心血管专委会及四川省医师协会心血管病分会常委
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（来源：《国际循环》编辑部）
