6月22~26日，第32届国际血栓与止血学会年会（ISTH2024）于泰国曼谷举行，数千名全球顶尖的血栓、止血和血管生物学专家齐聚一堂，在血栓与止血领域展示了最新研究成果，旨在推动对血栓和出血性疾病的全面认识，以及预防、诊断和治疗策略的发展。会议中呈现了抗凝治疗与防治血栓相关的多个议题，以下为其中4项壁报及1项口头报告速递。

中国真实世界研究（XAPEC研究）：利伐沙班在中国急性肺栓塞患者中表现出良好的安全性和有效性

根据临床试验结果，指南建议对肺栓塞（PE）患者进行二级预防治疗，但在未经选择的人群中，其安全性和有效性数据在常规临床实践中仍然有限。来自中日友好医院的翟振国教授介绍了一项前瞻性非干预观察性队列研究，目的是观察利伐沙班在中国真实世界临床实践中的安全性和有效性。

2018年2月至2021年7月，该研究纳入中国大陆16个中心300例患者，其中292例进行分析。纳入标准为客观诊断为急性有症状或无症状PE，有抗凝治疗指征，计划接受至少3个月利伐沙班治疗的成人患者。主要终点为经裁定的大出血事件。

研究结果

243例（83.2%）患者存在2处以上的血栓病变，167例（57.2%）同时存在深静脉血栓（DVT），64例（21.9%）患者存在中或高危PE风险，63例（21.6%）患者有出血史。平均治疗时长为209.0（SD 125.48）天。治疗期间，4例患者发生大出血（1.4%，95%CI：0.4%~3.5%），所有大出血事件都发生在开始治疗后90天内，第91~360天未发生大出血事件。未观察到关键部位或器官出血。在治疗的前90天，有2例患者（0.7%，95%CI：0.1%~2.5%）分别发生了1次有症状的复发性静脉血栓栓塞事件（VTE），第91~360天未观察到复发性VTE。

研究者总结

在中国常规临床实践中，利伐沙班在相对复杂的急性PE患者中表现出良好的安全性和有效性。大出血和有症状的复发性VTE的发病比例与EINSTEIN Ⅲ期临床试验一致，并与其他真实世界研究结果相当。

既往对EINSTEIN DVT和PE研究中439例中国患者（其中急性症状性DVT 211例，PE 228例）进行的亚组分析[1]结果显示，在中国患者中，利伐沙班在治疗急性症状性DVT和/或PE方面与依诺肝素重叠使用维生素K拮抗剂治疗的疗效相当，且安全性类似。研究还发现，在脆弱患者中（定义为年龄>75岁、肌酐清除率<50 ml/min，和/或体重≤50 kg），利伐沙班的主要安全终点事件发生率较标准方案低。这证实了利伐沙班在中国患者中的疗效与全球研究结果一致，具有类似的疗效和更好的出血安全性。

回顾与思考

由此可见，PE作为VTE的一部分，从EINSTEIN Ⅲ期中国亚组到XAPEC中国真实世界数据证实，中国患者应用利伐沙班治疗能兼顾有效性和安全性。偶然发生的极少数大出血事件多出现在治疗早期。复发性血栓多出现在抗凝治疗的前3个月内，个别患者可能出现血栓复发，但持续接受利伐沙班治疗的患者3个月后较少出现VTE复发事件。值得一提的是，中国PE患者延长期抗凝研究XAPEC-EXTENSION也在进行中，期待未来有更多中国数据的产生。

直接口服抗凝药治疗NVAF或VTE后的出血时间的观察研究

口服抗凝药物会增加出血风险，尤其是在用药早期。在非临床试验环境下，尚不清楚直接口服抗凝药（DOAC）用于非瓣膜性房颤（NVAF）或VTE时出血风险随时间的变化情况。此研究聚焦于NAVF和VTE患者开始DOAC治疗后出血事件随时间变化的发生率。研究使用密歇根州抗凝质量改进中心的注册数据，并分析DOAC治疗患者的每月出血发生率，以探讨出血事件与口服抗凝药开始治疗时间的关系。研究纳入因NVAF或VTE而启动DOAC治疗≥3个月的成人患者，排除使用其他抗凝剂者。每月分析开始DOAC治疗后患者出血发生率，比较非大出血、大出血及全部出血的比例。

研究结果

研究共纳入1919例因NVAF和744例因VTE而开始DOAC治疗的患者，大多数服用阿哌沙班（54%~82%）或利伐沙班（17%~46%）。结果显示，在开始DOAC治疗后的最初3个月内，患者面临最高的出血风险，并随时间推移而下降。值得注意的是，在DOAC治疗初期，VTE患者的出血风险高于NVAF患者，第1个月时出血事件发生率分别为109.7例/100患者·年和65.7例/100患者·年，之后随时间逐渐下降。因此，在评估出血风险时，应考虑抗凝药物的使用时间。未来可进一步研究VTE/AF患者在口服DOAC后出现较高初始出血发生率的原因，以及不同DOAC之间的差异。此外，研究还指出，应在开始口服抗凝药治疗的初期进行密切的临床随访和出血风险管理。

回顾与思考

在DOAC治疗初期，应对患者进行个体化评估，精准抗凝用药，并且密切监测和管理。无论是VTE还是AF患者，使用DOAC的出血事件均主要发生在用药早期的1~3个月。这与在GARFIELD-AF研究和一项来自丹麦的关于AF抗栓治疗出血发生率的队列研究观察到的结果一致：大出血事件发生在诊断AF抗凝治疗的1~4个月[2,3]。所以，对于此类患者，应进行早期个体化风险评估，识别出血高危人群，精准化考量抗凝用药选择，密切监测和随访，以预防和管理潜在的出血风险。

脑梗死体积对于使用利伐沙班治疗的NVAF患者出现缺血性卒中/TIA的出血转化的预测价值

在心源性卒中早期使用抗凝治疗有可能引发出血性转化（HT）而备受争议。识别高危HT患者显得尤为重要。为了探讨这一问题，浙江大学附属第二医院楼敏教授牵头了一项前瞻性、开放标签的多中心研究，通过测量梗死体积和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性，来预测NVAF患者新发急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）的HT风险。

该研究于2019年1月1日至2022年6月1日共纳入中国大陆16家中心400例患者（平均年龄74±10岁），均为接受利伐沙班治疗的缺血性卒中或TIA 14天内的NVAF患者。所有患者在利伐沙班启动治疗后24小时内至第14天期间接受脑核磁共振成像。主要终点是第14天的HT。采用预处理的初始扩散加权成像测量缺血梗死体积。使用ROC曲线下面积（AUC）比较梗死体积和MMP-9活性单独或联合的预测能力。

研究结果

从发病到利伐沙班治疗的中位（IQR）时间为6（4~9）天。在治疗开始时，NIHSS评分中位数为3（1~5），扩散加权成像梗死体积的中位数为3.4（0.7~15.2）ml。其中，266例患者完成了随访成像，有30例患者出现无症状HT，没有患者发生有症状的HT。131例患者检测了血清MMP-9，中位值为8.7 ng/ml。单因素分析显示，梗死体积与HT显著相关。多因素logistic回归分析显示，年龄和梗死体积是HT的独立影响因素。另外，研究还发现，年龄、性别、梗死体积和MMP-9的联合AUC大于年龄、性别和梗死体积的联合AUC（0.909 vs. 0.845），提示对于早期使用利伐沙班治疗NVAF发生缺血性卒中/TIA的患者，梗死体积与MMP-9联合预测HT价值更高。

回顾与思考

利伐沙班已成为NVAF患者卒中/TIA一级预防的常规用药，但仍有一定比例的患者发生缺血事件。此研究提示，患者早期使用利伐沙班抗凝似乎对NVAF合并缺血性卒中/TIA患者是安全的，因为没有患者出现症状性HT。而梗死体积是预测急性缺血性卒中/TIA合并NVAF患者HT的有价值的预测因子。这一发现可能为在患有较小梗死体积的患者中进行早期抗凝治疗提供临床证据。而结合年龄、性别、梗死体积和MMP-9的预测比仅结合年龄、性别和梗死体积的AUC具有更大的潜在预测能力，表明患者在因卒中/TIA入院后进行包括MMP-9在内的检测可能提高了预测卒中/TIA后HT的能力。

HYPERCAN研究：活化FⅪ-抗凝血酶复合物可预测非小细胞肺癌患者的VTE风险

肺癌是VTE发生率最高的癌症类型之一，可带来严重的临床后果。识别非小细胞癌（NSCLC）患者化疗期间VTE高风险是精准治疗的一个重要目标。基于临床和/或生物学指标的已验证VTE风险评估模型（RAM），可以帮助临床医生根据个体VTE风险制定抗凝策略。凝血接触激活途径可能在癌症血栓形成中发挥重要作用。一项来自意大利的前瞻性、多中心、观察性研究，通过评估接触激活途径的生物标志物来预测开始接受新化疗方案的NSCLC患者的VTE发生风险。

研究共纳入719例NSCLC患者，对其进行化疗前血浆样本生物标志物测定。接触激活途径的标志物包括：激肽释放酶——抗凝血酶复合物（PKa:AT）、FⅪa——C1酯酶抑制剂复合物（FⅪa:C1Inh）、FⅪa——抗凝血酶复合物（FⅪa:AT）、FⅨa——抗凝血酶复合物（FⅨa:AT）；血栓形成标志物包括：凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）。

研究结果

6个月VTE累积发生率在血栓风险中高危组为11.9%（95%CI：8.9~17.1），低危组为9.1%（95%CI：6.4~12.6）（注：血栓风险评分采用Khorana评分，<2分为低风险，≥2分为中高风险）。与未发生VTE的患者相比，发生VTE的患者入组时的FⅪa:AT复合物水平明显更高，F1+2和TAT血浆水平更高。按年龄和性别校正的多变量分析显示，接触激活途径复合物FⅪa:AT、FⅪa:C1Inh和血栓形成标志物F1+2、TAT是发生VTE的独立危险因素。FⅪa:AT和TAT值均处于最高四分位数组的患者VTE发生率明显高于处于第三四四分位数组，总队列发生VTE的中位时间为62天（范围8~161）。因此，通过测量这些接触激活途径生物标志物，有助于识别高凝状态患者，指导抗凝治疗方案。

回顾与思考

该研究在NSCLC患者中发现，FⅪa-凝血酶复合物升高的患者化疗期间发生VTE的概率增加。这一发现为肿瘤患者VTE风险评分系统的完善提供了参考，也为未来接触激活途径靶点（比如FⅫ/FⅪ/FⅪa抑制剂以及FⅪ/凝血酶复合物抑制剂等）药物用于此类肿瘤患者VTE预防的研发提供了一定的思路。

小结

本届ISTH年会深入探讨了新型口服抗凝药与血栓风险这一重要议题，这些报告聚焦于血栓与止血领域的最新研究成果，旨在推动对血栓和出血性疾病的深入理解与发展，为相关疾病的预防、诊断和治疗提供新思路和新方法。

参考文献：

1. Wang Y, et al. Thromb J. 2013; 11(1): 25. doi: 10.1186/1477-9560-11-25.

2. Bassand JP, et al. Eur Heart J. 2016; 37(38): 2882-2889.

3. van Rein N, et al. Circulation. 2019; 139(6): 775-786.

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

（来源：《国际循环》编辑部）