高级别浆液性癌（HGSOC）是卵巢癌中最常见的组织学类型，该类型与不良预后相关。其特征为基因组瘢痕形成以及编码同源重组（HR）DNA修复途径基因的改变。高达35％的HGSOC（15-25％种系，6-10％体细胞）中检测到BRCA1或BRCA2（BRCA1/2）突变，而另有6-10％在HR途径至少10个其他基因存在种系或体细胞突变。
同源重组（HR）缺陷细胞中PARP抑制合成致死的机制尚不确定，但根据观察结果，已开发出对高级别浆液性癌（HGSOC）的PARP抑制剂并获得监管批准。PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）在BRCA1/2突变铂敏感型复发HGSOC中的单药治疗反应率高达46％，铂类化疗后维持治疗可延长无进展生存期，从而获得欧洲药监部门批准作为维持治疗。尼拉帕尼（尼拉帕利,Niraparib,Zejula,MK-4827）是一种有效的PARP抑制剂（PARP1的IC50=3.8 nmol/l，PARP2的IC50=2.1 nmol/l），对遗传性和散发性HGSOC都是安全有效的。
奥拉帕尼可用于治疗BRCA1/2突变高级别浆液性癌（HGSOC），但40-70％的BRCA1/2突变卵巢癌无反应，而在野生型BRCA1/2患者中却观察到临床活性。准确鉴定对PARP抑制剂有反应的卵巢癌成为业内比较关注的领域。有研究者认为，HR途径的下游RAD51在DNA损伤后形成病灶的能力是PARP抑制剂rucaparib体外反应的潜在预测因子，并且与常规及人源移植瘤（PDX）的反应相关。
研究人员使用卵巢癌人源移植瘤（PDX）模型来评估单独使用尼拉帕尼及与铂/紫杉烷联合治疗对高级别浆液性癌（HGSOC）的影响。此外，还评估了HR状态某些标志物之间的关系，包括BRCA1/2突变和DNA损伤后RAD51灶的形成，以及PDX对尼拉帕尼的反应。
经DNA测序显示，48个人源移植瘤（PDX）模型中11个（23％）检测到HR或相关基因突变：一个模型存在3种基因突变（ATM，FAM175A，PTEN），一个模型存在2种基因突变（BRCA2，CHEK2），其余九个模型存在1种基因突变（BRCA1，BRCA2，CHEK2，XRCC2或CDK12）。在四个模型中存在BRCA2突变（8.3％），在两个模型中存在BRCA1和CHEK2突变（4.2％）。
选择使用尼拉帕尼治疗的五种人源移植瘤（PDX）模型（PH039，PH077，PH080，PH087和PH095）均显示TP53突变，同时野生型等位基因缺失。PH077在原发癌样本和PDX中有BRCA2突变（c.5042_5043delTG），但在患者的种系DNA中没有。PH095含有种系BRCA2无义突变（p.L771X）。这两种BRCA2突变都伴随野生型等位基因缺失。PH080在CDK12的第二个外显子中携带移码突变，同时野生型等位基因（c.1479delA）缺失。值得注意的是，所有突变都是在所测试的PDX传代中保留；并且没有检测到回复突变。序列分析预测BRCA2-突变PH077和PH095以及CDK12-突变PH080是同源重组修复缺陷，而在HR相关基因中没有突变的PDX（PH039和PH087）暂时预测为同源重组机制有效。
尼拉帕尼单药治疗耐受性良好，没有体重减轻。两个BRCA2突变模型PH077和PH095对治疗呈现出对比反应：PH077肿瘤缩小至基线以下（p<0.0001）（图A），PH095生长与对照相似（难治性）（图B）。另外，CDK12-突变PH080相对于对照仅显示出生长缓慢的趋势，但没有消退至低于基线（图C）。
人源移植瘤（PDX）模型PH087和PH039无HR基因突变。虽然尼拉帕尼治疗的PH087肿瘤最初消退，相对于对照的平均肿瘤面积缩小（平均面积p=0.03），但到第28天肿瘤平均为其基线面积的1.4倍（图D）。另一方面，PH039表现出肿瘤消退最显著（图E），平均基线面积的8％（p=0.0003）。
在两个人源移植瘤（PDX）模型中，单药尼拉帕尼诱导肿瘤消退。尼拉帕尼通常无法增强对卡铂/紫杉醇化疗的反应，但尼拉帕尼维持治疗可延缓BRCA2缺陷型PDX肿瘤进展。
研究人员表示：“需要通过多种试验评估，以指导PARP抑制剂治疗，确定最有可能受益于PARP抑制的卵巢癌患者。”
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