编者按
近年来，“2型糖尿病（T2DM）缓解”备受专家、学者关注。2021年EASD/ADA发布共识，共识继续沿用“缓解”二字来描述糖尿病患者的预后情况。“缓解”二字提示了糖尿病并非时时处于进展状态，同时也暗示这种明显的血糖改善不一定能永远持续。本刊特别邀请首都医科大学附属北京友谊医院袁明霞教授就“T2DM缓解的非药物干预策略”这一话题展开相关论述，现分享如下，邀君共阅。
一、T2DM缓解——诊断标准、替代标准
2021年ADA发布《2型糖尿病缓解的定义和解释》共识报告，建议将停用降糖药物至少3个月后，HbA1c＜6.5%作为T2DM缓解的诊断标准。将空腹血糖（FBG）<7.0mmol/L或通过连续葡萄糖监测（CGM）估算的糖化血红蛋白（eA1c）<6.5%作为替代标准。
二、T2DM缓解的可能机制
Diabetologia发表综述[1]，总结认为减重和胰岛β细胞功能恢复是有效实现T2DM缓解的两大关键因素。通过显著减轻并维持体重，T2DM患者有望实现持续1~5年的缓解，延迟或预防多种糖尿病并发症的发生。同时，综述强调，尽管体重大幅减轻是实现和维持T2DM缓解的主要因素，但患者拥有充足的胰岛β细胞功能储备（可被再次激活）也是实现T2DM缓解的必要条件。
三、T2DM缓解的非药物干预策略
中国发布的首部《缓解2型糖尿病中国专家共识》[2]中提出了5种缓解T2DM的方案，包括强化生活方式干预、减重药物、非胰岛素类降糖药物、胰岛素、代谢手术五方面。
饮食干预及相关研究
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营养干预——常见的减重特殊膳食（表1）。
表1. 常见的减重特殊膳食
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营养干预相关研究
（1）荟萃分析（纳入23项随机对照研究）：随访6个月时，低碳水化合物（LCDs）饮食组T2DM缓解率显著增加，FBG和体重降低，胰岛素敏感性大幅改善。对合并肥胖的T2DM患者，限能量平衡饮食（CRD）配合运动、LCDs、极低热量膳食（(VLCDs）、间歇性断食、生酮饮食等，均可促进早期T2DM缓解[3]。
（2）DiRECT研究——一项T2DM缓解的临床试验：研究纳入306例BMI 27~45 kg/m2成人T2DM患者，按1:1随机分入干预组或对照组，随访1~2年。12个月时，T2DM缓解率干预组为46%，对照组仅为4%；随访24个月，干预组仍保持36%的T2DM缓解，而对照组仅3%。减重越多糖尿病缓解率越高；当减重＞15kg时，T2DM的完全缓解率可达86%。其扩展研究随访5年，提示维持体重减轻和T2DM缓解的时间越长，出现糖尿病相关并发症的可能性越小[4,5]。
（3）糖尿病缓解结局项目（DROP）：干预阶段（12周）停用所有降糖药物，并遵循16h限时进食，每日摄入总能量800~1000kcal，蛋白质1~1.5g/kg；维持阶段（9个月）恢复每日1500~1800kcal饮食（碳水化合物供能比<40%）（图1）。结果显示维持阶段结束时，80%受试者维持糖尿病缓解，且TIR>85%12周和1年结束时，100%受试者生活质量提高[6]。
图1. 糖尿病缓解结局项目
（4）5:2能量限制饮食可有效实T2DM缓解
瑞金团队一项双中心、开放标签、三臂、平行组设计的随机对照临床试验，招募326名患有超重/肥胖和T2DM参与者。在医学监督下，进行短期5:2能量限制饮食，结果显示，该饮食方法可显著改善血糖、人体成分和心血管代谢指标[7]。
（5）其他有助于实现T2DM缓解的饮食模式
比如全食植物性饮食、地中海饮食、DASH饮食。另外还有大庆研究“5-000-111法则”：包括每周至少运动5天，晚餐后不再进食，不喝含糖饮料，不吸烟，少饮酒，每天至少减少100g主食和至少食用500g蔬菜，每周外出聚餐至多1次。
代谢手术缓解T2DM
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对于BMI≥32.5kg/m2的T2DM患者，如药物等治疗措施不能显著改善体重和代谢紊乱，可考虑采用代谢手术缓解T2DM。手术方式包括胃旁路术（RYGB）或袖状胃切除术（LSG）等（图2、图3）。
图2. 代谢手术方式
图3. T2DM合并肥胖手术治疗10年随访
有研究显示，相较于药物/生活方式干预组，手术组糖尿病缓解比例更高、BMI降低更明显[8]。
代谢手术治疗T2DM的机制可能和术后体重下降、能量摄入限制、肠内营养不良、胰岛β细胞再生等有关，尚需进一步研究证实。
四、缓解T2DM新型干预策略
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调控肠道菌群缓解T2DM
富含膳食纤维饮食可以调节T2DM患者的肠道菌群，增加特定的肠道有益菌菌株，分泌更多短链脂肪酸。以肠道关键菌为靶点进行个性化营养干预来调控肠道菌群是控制T2DM新的有效手段。
肠道微生态治疗包括：肠道微生态调节剂、肠道菌群移植等，逐渐成为缓解糖尿病最有前景的治疗策略。
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促进β细胞再生逆转糖尿病
T2DM的核心发病机制是胰岛素抵抗与胰岛素分泌功能进行性下降。通过恢复β细胞总量和重建β细胞功能来预防或逆转胰岛β细胞衰竭是阻止T2DM发生和发展的重要策略[9]。
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通过胰岛非β细胞分泌胰岛素
瑞士日内瓦大学医学院Pedro Herrera教授进行了诱导人胰岛非β细胞可塑性的系列研究，发现人胰高血糖素表达的α细胞可以在适当的条件下开始产生胰岛素和葡萄糖依赖性胰岛素分泌；来自糖尿病患者的α细胞也可以参与胰岛素的产生。
研究结果给我们带来以下启示：1）胰岛非β细胞参与血糖稳态（所有非β细胞消融）；2）探讨胰岛细胞可塑性导致糖尿病恢复的机制；3）人类胰岛细胞特性和可塑性的基因调控（CRISPR-Cas9）；4）诱导人非β细胞产生胰岛素的新策略。
五、关于T2DM缓解后复发的思考
1、生活方式干预治疗后的复发：在LookAHEAD研究显示主要与体重增加相关。
2、代谢手术后复发：以下因素可能能够预测术后是否复发，如术时高龄、术前血糖控制不佳、术前使用过胰岛素治疗、患糖尿病时间较长。
3、缓解后复发的机制可能有以下几个方面：1）胰岛β细胞功能和/或数量减少；2）胰岛素抵抗；3）其他可能的因素：包括胃肠道激素的下降、不健康饮食、压力、基因等。
4、预防缓解后复发：可考虑尽早给予强化治疗，保持健康的生活方式，加强运动和保持体重的下降等，后续更多的研究需要关注如何长期保护胰岛β细胞功能。
六、T2DM缓解的“5R”原则
图4. 2型糖尿病缓解的“5R”原则
总结
综上所述，T2DM是一种复杂性的疾病，上述缓解方案不可能使每一位肥胖或超重早期T2DM患者停药，但通过缓解T2DM治疗方案的实施可使更多T2DM患者重获健康生活，提高生活质量。帮助患者缓解T2DM，不仅仅是减药、停药、平稳控糖，更是建立患者健康科学的生活方式并终身获益。
参考文献
1.Rothberg A, et al. Diabetologia. 2024;67(4):602-610.
2.缓解2型糖尿病中国专家共识. 中国糖尿病杂志,2021,29(9):641-652.
3.Goldenberg JZ, Day A,et al. BMJ. 2021 Jan 13;372:m4743.
4.Lean MEJ, et al. The Lancet 2018; 391:541-551;
5.Lean MEJ, et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7:344-355.
6.KARIM KIBAA, et al. 733-P: Diabetes Remission Outcomes Protocol (DROP)—Early Observation. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 733-P.
7.Li M, Li J, Xu Y, et al. Diabetes Care. 2024;47(6):1074-1083.
8.Kirwan JP, et al. Diabetes Care. 2022 Jul 7;45(7):1574-1583.
9.Jiang Y, et al. Diabetes. 2024;73(6):926-940.
