近年来，新治疗手段的出现大大提高了多发性骨髓瘤（MM）患者的生存率，5年总生存（OS）率从1996年的32%提升至2018年的60%，但目前MM仍是一种无法治愈的疾病，亟需更好的治疗策略来改善患者预后。B细胞成熟抗原（BCMA）、G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）和Fc受体样蛋白5（FcRL5，也称FcRH5）是浆细胞表达的细胞表面跨膜蛋白，已成为MM的重要免疫治疗靶点，在复发/难治性（R/R）MM患者中也显示出治疗前景。
此外，抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）药物的研究近年来也在火热进行中，并陆续有新药获批。今天跟随小编一起来盘点一下这些具有潜力的新型药物吧。
免疫治疗助力MM患者更优生存
目前，共有7款针对BCMA、GPRC5D和FcRL5的ADC、CAR-T、BiTE疗法在美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）或中国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，其中1款目前处于退市状态（表1）。
明星靶点BCMA：为MM患者带来更佳疗效
BCMA是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白，在恶性和非恶性浆细胞的表面高度表达，在MM细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性作用，这些特性使得BCMA成为MM药物研发中的明星靶点。
抗BCMA ADC药物
Belamaf是一种岩藻糖基化人源化抗BCMA IgG1单克隆抗体，在随机II期DREAMM-2研究中，Belamaf单药治疗既往接受过≥三种治疗（包括CD38单抗、PI和IMiD）的R/R MM患者，2.5 mg/kg组和3.4 mg/kg组的客观缓解率（ORR）分别为32%和35%，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.5个月和6.2个月。基于该研究的结果，FDA批准2.5mg/kg剂量用于治疗R/R MM。然而，由于III期DREAMM-3研究中Belamaf未达到无进展生存期（PFS）的主要终点，FDA撤销了对Belamaf的有条件批准。
后续的研究证明，Belamaf可以与其他药物联合来提高疗效。III期DREAMM-7研究的中期分析结果显示，Belamaf联合泊马度胺+地塞米松治疗接受过≥二线治疗的R/R MM达到了PFS的主要终点，未来或许有望重返市场。
BCMA靶向的CAR-T药物
III期KarMMa-3研究结果显示，Ide-cel治疗与标准护理（SOC）方案相比，ORR为71% vs 42%，完全缓解/严格意义上的完全缓解（CR/sCR）率为39% vs 5%，中位PFS为13.3个月 vs 4.4个月；III期CARTITUDE-4研究等结果显示，Cilta-cel治疗一到三线治疗后的R/R MM患者ORR为85%，CR/sCR率为73%，12个月PFS率为76%。这些数据支持Ide-cel和Cilta-cel的适应证可至少四线扩大到一线或二线后。
伊基奥仑赛的获批基于Ib/II期FUMANBA-1 研究，研究结果显示，所有患者的ORR高达96.0%，sCR/CR率为74.3%。而泽沃基奥仑赛的获批则基于II期LUMMICAR-1研究，ORR高达92.2%，sCR/CR率为45.1%。这两种药物的获批为国内R/R MM治疗注入新活力。
靶向BCMA的BiTE药物
基于I/II期MajesTEC-1研究的数据，Teclistamab成为第一款获批的BCMA靶向BiTE药物，患者ORR为63%，CR/sCR率为43%，中位PFS为12.5个月。第二款BCMA靶向BiTE药物Elranatamab则是基于II期MagnetisMM-3的研究结果获FDA加速批准，ORR为64%，CR/sCR为38.2%，中位PFS为11.8个月。
GPRC5D和FcRL5靶点：潜力无限，未来可期
GPRC5D和FcRL5主要表达于浆细胞，在正常组织中几乎不表达，二者都是MM治疗中的潜在新靶点，目前仅有GPRC5D靶向BiTE药物Teclistamab被FDA获批。
Talquetamab获批基于I/II期MonumenTAL-1研究数据，研究中每周0.4 mg/kg和每2周0.8 mg/kg剂量组的ORR分别为74%和73%，CR/sCR率分别为34%和32%。Forimtamig是一种新型GPRC5D×CD3 BiTE药物，正在进行的I期研究显示，静脉注射组和皮下注射组的ORR分别为71.4%和63.6%，CR/sCR率分别为34.7%和25.5%。同时，目前有4款GPRC5D靶向CAR-T药物正在临床开发中，值得期待。
由于抗FcRL5 ADC药物在研究中展现的ORR较低，该药物的开发被停止，目前还没有其他研究正在进行。而FcRL5靶向的CAR-T药物在体外和小鼠异种移植物模型中证明了其对表达和不表达BCMA的MM细胞有临床前抗肿瘤活性，相关的I/II期临床研究（NCT06196255）正在进行当中。此外，靶向FcRL5的BiTE药物Cevostamab显示出显著的抗MM活性，在I期研究（NCT03275103）中，90 mg和160 mg剂量组治疗重度预处理患者的ORR分别为36.7%和54.5%。
总的来说，靶向BCMA、GPRC5D和FcRL5的新型免疫疗法的出现彻底改变了MM的治疗前景，为R/R MM患者提供了新的治疗选择。期待未来有更多免疫治疗靶向新药上市，造福更多MM患者！
（文章来自网络，版权属于原作者，仅用于公益科普分享，如涉及侵权可联系删除）
