1658年10月，清朝三路大军攻入云南，李定国仓皇逃回昆明，此时他手上只有不到万人，不足以与清军对抗。
10月13日，永历帝在昆明召开御前会议，商讨今后的出路，当时大臣们一共有三种主张：
刘文秀主张进入四川，以四川作为根据地，进而经营陕洛地区；
沐天波等人主张退守滇西，一旦事急则逃入缅甸，因为缅甸是明朝的藩属国，可以提供必要保护；
李定国则主张进入湖南，胜则可以恢复南明声势，不胜再进入越南，然后召集东南亚诸国的反清义士，航海到厦门和郑成功汇合，共同进行抗清。
这三种主张，李定国的态度最为积极，刘文秀的态度也是坚持，只有沐天波退入缅甸的建议是最消极的，纯粹就是逃难。
但是，当时的永历帝已经没什么大的斗志了，只想先进入缅甸，等安全之后再谈恢复大计。
于是，永历帝带着文武大臣开始西逃，李定国本想阻止，但不想当第二个孙可望，于是对永历帝君臣说，希望你们以后想起我话的时候，不要后悔啊！
于是，李定国就一路护送永历帝等人向西，但清军很快就追来了，李定国为了保护永历帝的安全，便带着6000人留下来，另派总兵靳统武率4000人护送永历帝去腾冲。
之后，李定国率军在磨盘山与吴三桂大军展开血战，以自损4000的代价杀敌1万余，击毙吴三桂麾下将官达18名，取得大胜。
由于李定国所部作战勇猛，使得清军不敢再继续追赶，但他不知道的是，就在他与吴三桂激战的时候，另一支清军追上了永历帝，使得靳统武所部损失一半以上，而且永历帝的许多嫔妃及大臣的妻妾都走散了。
抵达腾冲之后，永历帝来不及多想，为了保命，便仓皇进入缅甸境内，清军担心徒生事端，便不敢进入缅甸境内追赶，而是撤军而还。
而随着永历帝进入缅甸，他与李定国和白文选的联系也就中断了。
李定国认为，应该留下来整顿兵马，这样对缅甸是个威慑，永历帝反而会安全，但白文选却主张进入缅甸保护永历帝，两人意见不合，便各自展开行动。
之后，李定国在滇缅边界收拾残部，又有贺九仪、祁三升、魏勇等来投，再加上当地一些亲近明朝的土司的支持，他又有了数万兵马，与吴三桂打了几场仗，都取得了胜利，声势有所恢复。
再说永历帝，他即将进入缅甸的时候，身边尚有两千多文武官员、家眷及将士。
缅王莽达得知消息后，慑于李定国的军威，不敢把永历帝怎么样，又担心永历帝威胁缅甸安全，于是提出让永历帝所部缴械之后方可入境。
永历帝认为，明朝是缅甸的宗主国，莽达的做法实在太过分，但权臣马吉翔为了逃命，也为了保护几十车私人财产的安全，竟然下令将士们放下武器。
不过，永历帝进入缅甸之后，莽达表面上还是挺客气的，又是提供食物和水，又是派人慰问，还给永历帝安排住处，永历帝因此很满意。
不过，莽达是一国之主，总不能见到永历帝这位落难皇帝就下跪吧？
于是，莽达拒绝见永历帝，也不见永历帝的使者，只派汉人通事传达消息。
期间，还发生了一个小插曲，永历帝的随从带着敕书去见莽达，莽达拿出万历时期的一封敕书进行对比，竟然发现印章大小有出入，便产生了怀疑。
好在沐天波及时出面，他在云南及缅甸知名度很高，又经常与缅甸有文书来往，于是将盖有世代相传的镇南将军印的文书送给莽达，莽达这才没有怀疑，要不然永历帝就危险了。
就这样，永历帝在缅甸过了一段相对稳定的生活，但情况很快就发生了转变。
事情是这样的，白文选率军进入缅甸后，缅甸军队以为只是散兵游勇，便率军前去抢马。
白文选大怒，于是发兵攻打缅甸，缅军接连败退，他便一路进攻，杀掉了一万多缅兵，一直打到缅甸首都阿瓦城下。
因担心永历帝的安全，白文选不敢贸然进攻，后来莽达就此事质问永历帝，永历帝便说这只是一场误会，于是下令白文选撤军。
白文选则要求莽达交出永历帝，但被莽达拒绝，他便撤军回到云南，与李定国会了面，说永历帝被莽达扣押了，李定国也很生气。
1661年2月，李定国与白文选率军进入缅甸，打算抢回永历帝，莽达组织了15万大军、巨象千余头迎战，却依然被李定国打得大败，一直打到了金沙江。
到这个时候，莽达依然拒绝交出永历帝，他其实是有自己的小心思的，他知道吴三桂大军也在云南，便想观望一下局势，或许永历帝会是他手上一个不错的筹码。
李定国本打算继续进攻，不料缅军摧毁了他的船只，再加上将士们不适应缅甸的气候，许多人都染病去世，为了保存实力，他便退回云南。
1661年5月，缅甸国内发生了一件大事，莽达的弟弟莽白发动政变，将其杀死后自立为王。
莽白登基之日，许多大臣都去祝贺，但永历帝既没有亲自去，也没有派人去，这让他很生气。
原来，当时永历帝经历了一年多坐吃山空，经费上十分窘迫，拿不出像样的东西当礼物，又认为莽白得位不正，不值得他前去祝贺。
莽白却认为永历帝作为皇帝，怎么可能没钱，所以很不高兴，于是派人去责问永历帝，说：
我已劳苦三载，老皇帝及大臣辈亦宜重谢我。前年五月，我王欲杀你们，我力保不肯。毫不知恩报恩。
说完，莽白的使者就愤愤而去了，尽管南明大臣极力解释，但根本没用。
莽白的态度之所以转变这么大，其实不光是因为南明小朝廷在外交上的僵硬，放不下天朝上国的面子，更重要的原因在于，李定国攻缅失败后，又在吴三桂的攻打下被严重削弱，李定国对他的威胁也随之减弱。
不久，吴三桂也开始行动了，为了消除清廷的猜忌，也为了建立不世功勋，便提出了出兵缅甸夺取永历帝的想法，得到了朝廷的准许，并派遣了八旗兵协助。
于是，吴三桂便率大军进入缅甸，莽白得知消息后，感到非常害怕，于是产生了一个可怕的想法，即诛杀永历帝臣属之后，将永历帝逮捕，送给吴三桂当礼物，以此向清朝交投名状。
1661年8月11日，莽白派人给永历帝送去消息，请他第二天渡河议事，由于双方关系紧张，所以永历君臣都不敢去，缅方使者却说：
此行无他故，我王恐尔等立心不臧，欲尔去吃咒水盟誓。尔等亦便于贸易。不然断绝往来，并日用亦艰矣。
永历君臣依然不相信，但缅方使者坚持要永历帝前去，马吉翔认为，人在屋檐下不得不低头，之前已经惹恼缅王了，现在不能再拒绝了。
马吉翔还认为，黔国公沐天波作为明、清两朝及西南边境各邦国、土司都十分重视的人物，拥有极高的威信，缅方肯定会给他面子，只要他一同前去，必定不会有危险。
于是，永历君臣便于第二天奔赴咒水，只留下十三人及跛足总兵邓凯看守“行营”。
当天上午，永历君臣抵达咒水附近的达塔，即被3000名全副武装的缅兵包围，缅军指挥官将沐天波拖出人群，沐天波知道大事不妙，为了保护永历帝，他夺走缅兵的武器奋起反抗，一口气杀掉缅兵9人。
总兵魏豹、王升、王启隆等也随手拿起木棒等作为武器，与沐天波等一起反抗，但终因寡不敌众而全部被杀。
随后，缅兵对永历君臣展开了血腥屠杀，除了永历帝之外，马吉翔、马雄飞等文武官员共计42人被杀，沐天波及小儿子沐忠亮也一同被害。
在杀掉永历君臣、俘虏永历帝之后，缅兵又冲到永历君的住所，在杀掉数百人之后，又开始抢掠财物和女子，永历君臣的女眷全部被抓捕。
这就是著名的咒水之难，永历帝眼看着臣子遭到屠杀，曾打算自杀，但侍卫总兵邓凯却对他说：
太后年老，飘落异域。皇上失社稷已不忠，今弃太后又不孝，何以见高皇帝于地下？
于是，永历帝就放弃了自杀，一心只想保全妻儿老小的性命。
随后，永历帝与太后、皇后、太子等25人被关押在一处小木屋内，缅兵打算对永历君臣的女眷进行羞辱，结果导致刘、杨二贵人、吉王与妃妾等百余人，为了免遭羞辱而纷纷自杀。
当时，永历帝的“行营”尸横遍野，根本无法居住，缅甸官员便请他到别处居住。
缅兵在清点人数的时候，又从沐天波的房子里发现了数百名内官、妇女，她们被聚集在一起，“母哭其子，妻哭其夫，女哭其父，惊闻数十里”。
在经历了缅兵的搜刮之后，幸存人员根本无法生活，好在附近的寺庙送来食物，永历帝等人才勉强活下来。
8月21日，永历帝被转移到其他地方，但也只能住在简陋的木屋内，靠着僧人的救济生活，但依然因为太过艰苦而大病一场，差点就死掉。
后来，莽白得知了永历帝的遭遇，担心永历帝因此死掉，就无法向吴三桂交差了，于是派人送去粮食、衣物、药品和被褥等生活必需品，还告诉永历帝：
缅王实无此意，都是因为晋、巩（李定国和白文选）两藩杀害地方百姓，缅民恨之入骨，因而报仇罢了。
这其实是莽白为了不让永历帝自杀而编造的谎言，并未真的关心永历帝。
不过，在遭受连番打击和羞辱之后，永历帝已经完全丧失了斗志，他曾对邓凯说，如果吴三桂非要杀他，那就杀好了，只希望邓凯能把太后的骸骨（当时太后生了重病）带回故土。
咒水之难发生后不久，李定国就得知了消息，他感到十分失落，与白文选商议后，便再次率军入缅救援永历帝，刚进入缅甸就得知吴三桂大军也在缅甸境内，无奈之下只得退回云南等候消息。
再说吴三桂，他于8月申请进入缅甸，到11月初才动身，11月8日抵达缅甸境内的木邦。
莽白得知消息后大惊失色，于是写信给吴三桂，请求吴三桂先撤出缅甸，他再交出永历帝。
但是，吴三根本不相信莽白，毕竟缅甸曾长期是明朝的藩属国，更何况莽白杀兄自立，不是什么好鸟，为了稳妥起见，他决定武力胁迫莽白交出永历帝。
于是，吴三桂下令大军火速开拔，直至缅甸首都阿瓦，因为他已经得到消息了，永历帝一家子就在那里。
在进军的一路上，缅甸地方军队根本不是对手，各地土司也不敢阻拦，吴三桂大军很快就打到了阿瓦城下，莽白看到城下清军的时候都快惊掉下巴了。
为了避免亡国，莽白派人告诉吴三桂，他愿意交出永历帝，吴三桂也是个人精，担心永历帝知道自己来了会自杀，于是使了一个计策，为此还特意派人跟莽白交待了一番。
12月1日一大早，吴三桂就派遣高得捷入城迎接永历帝，莽白派人告诉永历帝，“晋王李定国来迎你回去，你赶紧收拾一下！”
永历帝之前就知道李定国为了救他，几次入缅作战，以为这次是李定国取胜了，莽白这才放他回去了，便十分高兴，赶紧让妻儿老小收拾细软。
很快，永历帝就出城了，高得捷已经准备好了船只，一行人等乘船渡江，抵达对岸的时候，高得捷还特意背着永历帝下船。
这让永历帝十分感动，于是问高得捷叫什么名字，高得捷也不再装了，便回答说，“臣平西王前锋高得捷也！”
永历帝听了大惊失色，“平西王，吴三桂也。今来此乎！”
说完，永历帝意识到自己上当了，事已至此，也只能默默接受了。
不久，永历帝就被送到了吴三桂答应，吴三桂很高兴，于是从缅甸撤军回到昆明，莽白得知消息后，这才松了一口气。
永历帝来到昆明后，被安置在世恩坊原崇信伯李本家中，看守他的是一些八旗将士。
当时，有几个八旗兵见永历帝“束黄丝带，举止端庄，甲士参谒，静坐不视，奏语不答”，帝王之相显露无遗，被极大震慑到了，于是纷纷剪掉辫子，跪在地上拜见永历帝。
后来，出身于正蓝旗的一个叫做兀儿特的将领得知了这事，也跑去见永历帝，发现永历帝果然有帝王之相，于是连忙下跪，还对永历帝说，“吴三桂世受明朝恩惠，怎么能背主呢？”
兀儿特回去之后，就把手下人聚集在一起，对他们说，“此真天子也，可奉之为百世功”，将士们无不赞同，于是争相剪掉鞭子，打算跟着兀儿特一起解救永历帝。
在兀儿特的努力下，统领邵尔岱，将领阿尔必、岳得济、苏间色等四十余人都参与进来，众人奉邵尔岱为平汉王，打算起兵造反，先灭掉吴三桂，占领云南后再图恢复明朝。
谁能想到，一群八旗兵会拥立一位落魄的南明皇帝为主，还打算推翻清朝的统治呢？
在邵尔岱的密谋下，很快就组建了一支人数达到2000余人的造反大军，以八旗兵为主，还有部分吴三桂之前招降的南明将士。
永历帝得知这件事之后，既感到害怕，又感到兴奋，左思右想之下，最终认为横竖是个死，不如挣扎一把。
但是，永历帝很快就失望了，由于叛徒告密，吴三桂派遣大军镇压，以邵尔岱为首的造反大军最终全军覆没。
吴三桂原本还在思考要不要杀掉永历帝，但造反之事发生后，他认为永历帝不除，自己恐怕在云南睡不安稳，便决定杀掉永历帝，为此他还特意上奏了朝廷，得到了朝廷同意。
1662年6月1日，吴三桂将永历帝及家眷25人押送到昆明篦子坡，并命令吴国用派人用弓将永历帝全家勒死。
永历帝死后，吴三桂还让人将其尸体焚烧，然后挫骨扬灰，一代帝王落得如此下场，实在令人唏嘘不已。
至此，南明的最后一个王朝结束，明朝余脉也就此成为绝唱，而吴三桂则凭借杀掉永历帝的功劳被晋升为亲王，不久又得到了健辖贵州的权力。
永历帝死亡的时候，李定国还不知道，他又召集了数千人，准备攻打缅甸，但不久就得知缅王莽白将永历帝当作礼物送给了吴三桂，就感到十分绝望，也对莽白恨之入骨。
李定国认为，自己打不过吴三桂，还打不过莽白吗，便打算召集人马攻入缅甸复仇。
1662年5月，在原南明礼部侍郎江国泰的联络下，暹罗（泰国）同意与李定国联姻，并派遣象马帮他对付缅甸和吴三桂。
没过多久，蜀人马九功也带着四千余人投奔李定国，李定国又在西双版纳一带招兵，并胁迫当地土司协助，很快他就又有了数万大军。
李定国是南明灭亡之后，依然在坚持抵抗的将领之一，他自知无法救回永历帝，但也绝不肯投降吴三桂。
在一切准备就绪之后，李定国就打算攻入缅甸，给莽白一个教训，顺便掠夺一些财富和人口，等扩充实力之后，再回过头来对付吴三桂。
莽白得知此事后，吓得连忙组织大军防御，在此之前他是领教过李定国的厉害的，15万缅军都奈何不得李定国，可见李定国之强悍。
当初，莽白之所以没有痛快将永历帝交给吴三桂，其实也是隐隐担心李定国东山再起，回过头找自己的麻烦，没想到现在报应果然来了。
不过，就在莽白担心之时，李定国却出事了，一场突如其来的瘟疫，导致大半将士和象马死去。
李定国感到非常痛苦，他在祈祷上天的时候说，“如大数已尽，乞赐定国一人早死，无害此军民！”
6月11日，李定国42岁生日这天，他却突然生病了，没几天永历帝被吴三桂杀害的消息也传来，他的病情加重，27日去世，死时对儿子说，“宁死荒外，不可投降！”
李定国死后不久，他的部下就被吴三桂剿灭，幸存下来的数千人逃入缅甸，在缅甸生根发芽。
永历帝一生经历过无数文臣武将，但李定国却是最忠心的一个，他如果泉下有知，一定会为李定国之死感到惋惜。
