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干细胞具有非凡的多向分化和自我更新能力，是组织修复和再生的理想选择。然而，有限的自发分化潜力使得在没有外部干预的情况下利用它们进行组织修复具有挑战性。尽管使用生物分子、小有机分子和离子的传统方法已经显示出特定和有效的功能，但它们面临着体内扩散和降解、内化不良以及对邻近细胞产生副作用等挑战。纳米工程生物材料提供了一种解决方案，通过固化和纳米化这些可溶性调节分子和离子，促进它们被干细胞吸收。

近年来，这种调控干细胞命运的新方法引起了人们的广泛关注。这种方法已经显示出有希望的结果，并准备加强临床干细胞治疗。近期，济南大学前沿交叉科学研究院刘宏教授/孙春辉副教授联合山东大学周文娟团队综述了纳米工程生物材料的设计原理，讨论了纳米颗粒的种类和特点，总结了纳米颗粒在组织修复和再生中的应用，讨论了纳米颗粒增强干细胞治疗的发展方向及其在再生医学中的临床应用前景。

相关研究成果以“Nanoengineered Endocytic Biomaterials for Stem Cell Therapy”为题于2024年9月20日发表在《Advanced Functional Materials》上。

内吞作用是通过细胞膜的运动将胞外物质带入细胞的过程。在此过程中，质膜内陷包裹胞外大分子，形成囊泡，囊泡转移到细胞内，影响细胞功能和行为。内吞作用分为两大类：吞噬作用和胞饮作用（图1）。

图1 纳米颗粒可能的进入机制

随着纳米技术的迅速发展，人们研究并有效地合成了各种能够进入干细胞的纳米颗粒，这些纳米颗粒通过天然大分子或生物聚合物进行工程修饰，具有统一的大小和形状。当这些具有不同性质的生物相容性纳米颗粒的尺寸在1到300纳米之间时，内吞过程要容易得多。此外，小于1 nm的分子和纳米颗粒可以很容易地通过脂质层扩散并直接进入细胞，调节细胞分化。这些包括金属纳米粒子（图2）、氧化物纳米粒子、磁性纳米粒子（图3）、碳基纳米材料、有机纳米粒子（图4）和MOF。表1总结了它们的典型特征和在细胞分化中的一些应用。

图2 金属纳米颗粒的多种形态和性质

图3 磁性纳米颗粒的形态与制备

图4 几种生物质聚合物纳米颗粒的合成及形态图像

表1 不同纳米颗粒的特性及其在干细胞分化中的应用

随着纳米材料的发展，人们对其灵敏度、选择性和相容性等性能的要求越来越高；然而，许多单纳米材料无法满足这一需求。因此，纳米颗粒的表面改性和负载对于提高纳米颗粒的分散性、生物相容性和表面活性，以及在颗粒表面产生新的物理、化学和机械性能至关重要。改性方法主要有表面活性剂改性、聚合物改性、无机改性等。通常采用吸附法、表面沉积法等物理方法。然而，纳米颗粒的修饰和装载在临床应用中仍面临着一些挑战，如纳米颗粒制备技术、载药效率、生物分布和安全性等。未来的研究应着眼于开发可持续改性和加载方法，改进纳米颗粒制备工艺，优化纳米颗粒的应用性能，建立可靠的安全评价体系，以实现高效、安全、智能、可控的纳米颗粒改性和加载技术。

多种细胞都可以进行内吞作用，包括肿瘤细胞、免疫细胞和干细胞，这使得通过内吞作用从外界环境中摄取颗粒或生物分子来调节细胞行为成为可能。纳米颗粒理化性质和在细胞中的反应机制都会对干细胞产生影响。此外，纳米颗粒通过内吞作用调节干细胞命运的能力已经扩大了它们在组织工程中的应用，包括骨（图5）、神经（图6）和其他组织修复。

图5 纳米颗粒介导的干细胞治疗在骨修复中的应用

图6 纳米颗粒进入NSCs治疗神经损伤性疾病

纳米工程生物材料与内吞作用相结合，为调节干细胞命运提供了一种很有前途的方法，对组织修复和干细胞治疗至关重要。研究人员对纳米颗粒诱导干细胞分化的特定分子机制的理解仍然不完整，特别是关于特定因子的表达机制。这种知识差距限制了纳米颗粒介导的细胞调控的准确性。基于纳米颗粒的干细胞治疗的未来研究应集中在几个关键领域：（1）研究纳米颗粒大小和形状对干细胞分化和内吞作用的精确影响。（2）阐明纳米颗粒的在进入细胞时影响细胞过程的具体机制。（3）通过为干细胞治疗量身定制的组装和装载策略，推进智能多功能纳米颗粒的设计。（4）发展评估纳米颗粒毒性的工具和方法。

为了解决纳米颗粒不稳定、易聚集或自降解等问题，需要设计稳定、固化、纳米级的纳米颗粒，这些纳米颗粒在细胞内吞后可溶于酸性微环境，并能快速释放调节因子来调节干细胞的定向分化。综合本文的内容，作者总结了内吞纳米颗粒在干细胞治疗中的设计原则：离子调节、小分子和离子风暴、多功能纳米颗粒、物理性质、避免退化和FDA批准的药物。

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