编者按
在2024年第四届内分泌与代谢性疾病防治研究学习班中，北京大学人民医院内分泌科张瑞医生进行了题为“探秘——脂肪因子与糖尿病”的专题演讲，详细阐述了脂肪组织的功能特点及瘦素等代表性脂肪因子的作用机制和临床转化现状。现将主要内容梳理如下，邀君享阅。
01脂肪组织的分类
脂肪组织主要分为以下两种类型：
（1）白色脂肪组织：呈黄色，由大量单泡脂肪细胞集聚而成，脂肪细胞呈圆形或多边形，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞周缘，包绕脂滴。主要分布在皮下组织、网膜和肠系膜等处。
（2）棕色脂肪组织：呈棕色，其特点是组织中有丰富的毛细血管，脂肪细胞内散在许多小脂滴，线粒体大而丰富，核圆形，位于细胞中央。在成人中极少，新生儿及冬眠动物中较多。主要功能是在寒冷刺激下，棕色脂肪细胞内的脂类分解、氧化，散发大量热能。
另外，近年来还提出米色脂肪细胞的概念，是指可在白色脂肪组织和棕色脂肪组织之间进行转化的脂肪细胞。
02脂肪组织的分布
脂肪组织的分布主要分为皮下脂肪和内脏脂肪。白色脂肪组织分布情况差异很大，可占体重的5%~60%；超过80%全部体脂肪分布于皮下；内脏脂肪在男性占10%~20%，女性占5%~10%（图1）。
图1. 脂肪组织分布区域
（Lopez-Yus M, et al. Cells. 2024; 13: 380.）
03脂肪组织的功能
长期以来，人们一直将脂肪组织视为仅仅是被动能量储存的器官。1994年瘦素的发现改变了传统观点，脂肪组织的内分泌功能逐渐得到人们的认识。
目前，脂肪组织的功能包含两方面：（1）能量储存功能：白色脂肪组织在胰岛素的作用下进行脂肪产生，在脂肪酶作用下分解，维持能量稳态；（2）内分泌功能：脂肪组织具有复杂的、高度活跃的代谢内分泌功能，能分泌多种细胞因子和蛋白因子，统称为脂肪因子（adipokine），在脂肪组织局部起作用（旁分泌或自分泌）或通过血液循环作用于远处的靶器官。肥大的脂肪细胞释放促炎因子，使脂肪细胞对胰岛素敏感性下降，游离脂肪酸释放增加，造成脂毒性。而肥胖除了白色脂肪组织的扩张以外，也存在脂肪组织的功能失调，不能正确地储存脂肪，导致脂肪异位沉积于其他脏器，如肝脏，导致非酒精性脂肪肝（图2）。
图2. 脂肪组织具有能量储存和内分泌功能
（Lopez-Yus M, et al. Cells. 2024; 13: 380.）
04代表性脂肪因子——瘦素
在瘦素基因被发现之前，已有学者建立了ob/ob和db/db小鼠模型，且发现引起ob/ob小鼠肥胖的原因是血液循环中缺少“饱腹因子”，而引起db/db小鼠肥胖的原因则是对饱腹因子无法产生反应。但基于当时技术无法鉴定出这一含量极低的饱腹因子，因此这一结论未得到科学界的完全信服。1994年，洛克菲勒大学Friedman教授团队克隆了瘦素基因，文章于当年12月发表在Nature，后续发表在Science的文章命名了这一基因为leptin（瘦素，源自希腊语，意为“瘦”）。
瘦素的作用主要通过作用于中枢神经系统的瘦素受体，降低食欲，对能量摄入进行负性调节。而瘦素缺乏或瘦素受体缺陷则会使下丘脑感知处于饥荒中，机体脂肪减少，不停进食摄取能量。
瘦素对糖脂代谢的影响包括其与瘦素受体结合的直接作用和通过热量摄入减少引起的间接作用，进而发挥减少肝糖输出、减少胰高糖素、增加胰岛素敏感性的作用。
图3. 瘦素的作用途径
（Cummings BP. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 607-612.）
瘦素对机体代谢的作用理论上来说非常好，但药物开发过程中却发现一个重要问题，即“瘦素抵抗”。所以，其应用仅仅局限在瘦素缺乏人群中，包括在先天性瘦素缺乏或脂肪营养不良、HIV相关脂肪萎缩、下丘脑性闭经患者中具有明显获益。而在普通肥胖人群中往往存在明显的高瘦素血症，对瘦素治疗的敏感性显著下降，在安慰剂对照临床研究中均未看到包括血糖、血脂、皮质醇、炎症指标等代谢获益（图4）。
图4. 瘦素对代谢的影响
（Perakakis N, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77: 745-760.）
05其他脂肪因子
随着组学研究的进展，越来越多的脂肪因子被逐渐发现。另外，除了脂肪组织以外，肝脏、骨骼肌等其他器官组织均可产生细胞因子，这些细胞因子很多也作用于脂肪组织，并在器官组织之间发挥沟通联络的作用。比较有代表性的细胞因子包括主要在肝脏分泌的FGF21、肌肉产生的鸢尾素等（图5）。
FGF21主要由肝脏产生，胰腺、骨骼肌、脂肪、下丘脑也有少量分泌。在饥饿、应激时受PPARα调节分泌。FGF21也存在抵抗现象，比如会在肥胖、营养过剩时，血FGF21升高。FGF21受体FGFR1和共受体β-Klotho广泛表达于代谢相关组织，尤其是脂肪组织。因此，脂肪组织是FGF21作用的重要靶点，可促进脂肪细胞葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性，增加脂联素水平。
鸢尾素irisin在骨骼肌中产生，是运动诱导产生的蛋白因子，人和鼠高度同源，脂肪组织中也有少量表达。irisin可能与白色脂肪向米色脂肪转化有关，具有产生热量、减少脂肪生成，并发挥抗炎症作用。Irisin水平在肥胖时升高，减重后下降，而在2型糖尿病患者中则呈下降趋势。
图5. 脂肪因子种类及其作用
（de Oliveira Dos Santos AR, et al. Int J Mol Sci. 2021; 22: 2639.）
06脂肪因子的临床转化
脂肪因子的临床转化还存在很多困境，以瘦素的开发为例，目前仅观察到其在瘦素缺乏者中有获益，而对存在瘦素抵抗的肥胖人群则几乎不产生作用。其他相关蛋白因子有较好研究前景的如FGF21和FGF19，在脂肪肝、减重和降糖研究中看到一些较好的疗效，但仍需进一步研究。未来仍需进行更多基础研究来进一步了解这些蛋白因子如何在机体各代谢相关器官之间进行沟通和调节的机制。
专家简介
张瑞 副主任医师
北京大学人民医院
北京大学人民医院内分泌科副主任医师，毕业于于北京大学医学部临床医学8年制
中国老年医学学会共病精准诊疗分会委员
中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专业委员
发表SCI收录文章以及核心期刊杂志文章十余篇
参与和主持国家重点研发计划，北京市科委项目等科研课题
