对于亚硝胺杂质风险的控制，北京凯瑞科德药物技术研究有限公司一直紧随国内外药监局的指南动态，同时和药企合作，在规避亚硝胺杂质风险方面，一直走在国内的前头。

FDA于2023年8月发布了NDSRI可接受AI限度的指南，其中提出了基于亚硝胺分子结构对NDSRI亚硝胺杂质的限度进行推导。EMA也于去年的12月份发布了同样的指南。FDA要求药企和申请人必须在2025年8月1日前提交此类杂质相应的确认性检测和实施的变更。

亚硝胺杂质的致癌机理是亚硝胺分子被代谢激活形成不同的烷基重氮离子(例如甲基氮，乙基氮等)，然后与DNA反应产生致突变作用。这种代谢激活是通过α-羟基化来实现，烷基重氮离子与DNA通过SN2机制来反应，若α-碳的氢数量越少以及空间位阻越大，亚硝胺的诱变和致癌效力将会减弱。

相对于NDMA和NDEA这样的小分子致癌物，NDSRI因为增加的分子大小、电子和空间因素等影响，使这些较大的N-亚硝胺丧失一部分致癌性和诱变性，因此这些NDSRI预计比小烷基N-亚硝胺（即NDMA，NDEA等）的致癌性和诱变性低得多。

FDA 根据致癌效力分类方法(CAPA)得出的亚硝胺杂质的推荐AI限度

CAPA：Carcinogenic Potency Categorization Approach

(EMA对于上表中效力分类1，建议AI为18ng/天)

上图中涉及到的活性指数，是FDA指南文件中的另一个核心内容，直接关联AI值设定的中心问题。需要注意的是，活性指数的数值越低，其致癌性就越高，所对应的AI值就越低。FDA指南文件中的活性指数的数值，是由三部分单独的数值贡献叠加在一起的：

α-氢指数

去活化特征指数

活化特征指数

即：活性指数 = α-氢指数 + 去活化特征指数 + 活化特征指数

a-氢指数以a-碳上的氢原子数来计算，顺序由低到高，如(0, 2)得分为+3。

激活结构特征及其得分：每个特征计分一次，多个特征累计算分。

部分失活结构特征及得分：每个特征计分一次，多个特征累计算分。

例1：N-亚硝基-l-奈必洛尔

总得分：1+2+1=4分，致癌效力分类为4类，AI= 1500ng/day

例:2：N-亚硝基-达比加群酯

总得分：3+1-1=3分，致癌效力分类为3类，AI= 400ng/天

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