先天性心脏病基因检测总结了先天性心脏病基因解码基因检测对遗传因素对先天性心脏病发病机制影响的近期新认识。自 2007 年美国心脏协会发表关于先天性心脏病遗传基础的科学声明以来，新的基因组技术已得到广泛应用，极大地改变了先天性心脏病基因解码基因检测对先天性心脏病病因的理解，并且在临床上使先天性心脏病基因解码基因检测更准确地确定了不同年龄段患者甚至产前先天性心脏病的发病机制。先天性心脏病基因检测介绍了新的分子检测技术及其在先天性心脏病（单独和与其他先天性异常或综合征相关的先天性心脏病）中的应用。先天性心脏病基因检测介绍了对拷贝数变异、综合征、RASo 病和异位/纤毛病的理解的进展。先天性心脏病基因检测深入分析了利用先天性心脏病模型进行的新基因解码，包括基因改造的动物，如小鼠、小鸡和斑马鱼以及基于人类诱导性多能干细胞的方法，以便了解未来先天性心脏病基因解码突破可能如何发生。预计先天性心脏病基因检测将为大量医疗保健相关人员（包括儿科心脏病专家、儿科医生、成人心脏病专家、胸外科医生、产科医生、遗传学家、遗传咨询师和其他相关临床医生）及时提供有关先天性心脏病遗传方面的信息。目的是为先天性心脏病患者的跨学科护理提供全面的基础。

AHA 科学声明、心脏缺陷、先天性、遗传学

目前的基因解码表明，先天性心脏病是最常见的出生缺陷，每 1000 个活产婴儿中就有近 10 到 12 个患有先天性心脏病（1%–1.2%）。6 – 8并非所有先天性心脏病患者都能得到早期诊断，因此实际患病率很难确定，但心脏病的致病基因鉴定基因解码的一项估计表明，总患病率为每 1000 名儿童中有 13.1 人，每 1000 名成人中有 6.1 人。心脏病的基因解码基因检测的数据还表明，从 2000 年到 2010 年，儿童先天性心脏病的患病率增加了 11%，成人增加了 57%。成功的药物和外科手术治疗对先天性心脏病患者生存的影响可能在很大程度上导致其在大龄儿童和成人中患病率的增加。越来越多患有严重类型先天性心脏病的患者活到了 30 多岁甚至更大。值得注意的是，先天性心脏病（HD)发病率和患病率的估计值不包括孤立性二尖瓣主动脉瓣 (BAV) 病例，毫无疑问，BAV 是先天性心脏病（HD)的一种形式。由于 BAV 的人口患病率为 1% 至 2%（基于尸检基因解码以及活产婴儿和健康青少年的基因解码），先天性心脏病（HD)的总患病率更接近 2% 至 3% 。

先天性心脏病的基因检测、流行病学基因解码表明，20% 至 30% 的先天性心脏病病例可确定为遗传或环境原因。在作为综合征一部分的先天性心脏病患者中，3% 至 5% 的患者为单基因疾病，8% 至 10% 的患者为严重染色体异常/非整倍体，3% 至 25% 的患者为致病性 CNV，在单独先天性心脏病患者中，3% 至 10% 的患者为致病性 CNV。使用 NGS 对先天性心脏病进行的最大规模遗传基因解码表明，8% 和 2% 的病例分别归因于新生常染色体显性遗传和遗传的常染色体隐性遗传变异。在 2% 的先天性心脏病病例中可确定为环境原因。先天性心脏病的其余无法解释的原因被认为是多因素的（寡遗传或遗传和环境因素的某种组合），这需要在全外显子测序的基础上通过基因解码进行发现和检出。

揭示先天性心脏病（HD)的遗传发病机制在临床上越来越重要，部分原因是上述提高的生存率。对于照顾患有先天性心脏病（HD)的儿童或成人的临床医生来说，确定遗传原因的重要原因可能包括 (1) 评估先天性心脏病（HD)幸存者的后代、父母的其他后代或其他近亲的复发风险；(2) 评估相关的心脏外受累；(3) 评估新生儿和婴儿神经发育迟缓的风险；(4) 为先天性心脏病（HD)提供更准确的预后，并为先天性心脏病（HD)相关干预提供结果。

除了非整倍体和大型染色体重排之外，过去 10 年的遗传学基因解码还推动了人们对正常和致病人类遗传变异的当代理解，这种理解基于检测相对于定义为正常的参考序列的个体差异的概念。用于医学和基因解码用途的人类参考序列由人类基因组计划于 2000 年发布，并在随后的几年中进行了校正和完善。参考序列的创建涵盖了多个个体，因此可以将其视为并非单个人的基因组，而是由多达 20 到 25 个个体的遗传信息组成。单核苷酸多态性 (SNP) 是 DNA 中单个核苷酸的变化。插入或缺失 (INDEL) 是多个核苷酸的变化，导致相对于参考序列的长度存在差异。 CNV 是指 DNA 的大量插入或缺失，通常是指为长度 >1000 个核苷酸，可发生于整个基因组的任何地方（这些病变也可称为微缺失或微重复）。每种类型的遗传变异在各种不同疾病（包括先天性心脏病）中都具有明确的因果作用，通过致病基因鉴定基因解码进行揭示。

基因检测可分为两类：基因组检测可捕获人类基因组内所有位置的≥1种变异类型，而靶向检测可捕获有关≥1个选定基因位置的信息（表1)。目前，不同检测技术可检测到的变异类型之间存在显著的重叠。基因组测试可以提供一种无偏见的方法来检测临床相关的遗传变异，而靶向检测则检验与疾病有关的≥1个基因或位点的特定假设。许多测试以某种形式使用DNA杂交的原理，通过该原理可以将DNA序列分离成2条互补链（例如，ATCGGTC与TAGCCAG结合），并且这些单独的链将非常特异性地结合到合成的互补链上（针对基因组的特定区域，遗传序列或一系列基因）在适当控制的化学条件下。

检测对遗传变异类型的敏感性用未检测 (−)、低 (+)、中 (++) 或高 (+++) 来表示。Array CGH 表示使用阵列的比较基因组杂交；FISH，荧光原位杂交；INDEL，插入或缺失；SNP，单核苷酸多态性。

核型分析是一种基因组测试，是检测整个基因组中发生的非整倍体和大型染色体重排的广为认可标准；它在自动或半自动化过程中对中期染色体进行，然后由细胞遗传学家进行审查。在比较基因组杂交 (CGH) 中，通过将受试者的 DNA 序列与对照或参考的 DNA 序列与遍布人类基因组的 DNA 探针杂交，将两者的拷贝数进行比较。大多数市售的 CGH 测试（使用阵列，因此称为阵列 CGH）还会测试常见的（与疾病无关的）SNP，以提供有关不寻常疾病（例如单亲二体性）的更多信息。顾名思义，阵列 CGH 是一种基因组测试，用于检测 CNV；根据所用商业平台的具体情况，它可以检测到约 100 000 个核苷酸的下限。荧光原位杂交 (FISH) 是一种靶向检测，其中针对基因组特定区域的探针与患者的中期染色体杂交，以检测特定基因位点的 CNV。在许多机构中，FISH 和核型分析已不再常用，而主要被阵列 CGH 或 SNP 基因分型阵列（统称为染色体微阵列或 CMA）所取代。

目前，临床基因检测中 SNP 和 INDEL 的检测几乎普遍使用 NGS 技术，也称为合成测序或短读测序。基因面板测试是针对性测试，依靠杂交或聚合酶链反应来捕获编码蛋白质序列的基因区域（通常为 1 到 100 个基因）。全外显子组测序 (WES) 是一种基因组测试，它通过杂交捕获所有 18,000 个人类基因（约占整个基因组的 1.5%）的蛋白质编码区，然后进行 NGS。全基因组测序是一种基因组测试，它从整个人类基因组中获取遗传信息，而无需经过复杂的捕获过程，然后进行 NGS，尽管从功能上讲，对所获数据的分析通常仅限于基因组的蛋白质编码区。通过NGS 生成测序信息后，基因面板测试、外显子组测序和基因组测序都需要进行后续生物信息学分析，以检测和分类与所考虑疾病相关的基因中的 SNP 和 INDEL。目前大多数基因组测试都提供对面板测试中少数基因的缺失或重复（由 CNV 引起）的同时检测，这是一些临床外显子组测序服务提供商提供的新兴服务。

在实践中，遗传咨询师和其他合格的临床医生对于在临床环境中适当且合乎道德地应用任何基因检测都至关重要。在没有医学遗传学家的专科诊所中，拥有丰富疾病和基因领域知识的遗传咨询师通常是面板、外显子组和基因组测试中检测到的遗传信息的主要解释者。与所有其他医学测试一样，现代基因检测中的每种技术都会对特定类型的基因变异显示假阳性和假阴性结果，这通常与处理特定测试所使用的测序化学和生物信息学的基本技术方面有关。此外，基因检测并不总是会产生“是”或“否”的结果；通常会发现意义不明的变异，而将结果传达给家人最好由遗传咨询师、遗传学家和具有先天性先天性心脏病专业知识的合格临床医生来完成。

还有许多其他技术已经或即将进入临床使用，先天性心脏病基因检测将讨论其中的 2 种。胎儿无细胞 DNA (fcfDNA) 测序通常用于产前筛查非整倍体。孕妇的全血含有胎儿滋养层细胞的 DNA，可通过离心分离。分离 fcfDNA 后，可以对不同染色体之间的遗传信息比率进行采样和比较以检测非整倍体，并且在未来，临床测试还可以扩展到包括检测特定的亚染色体缺失或重复，例如 22q11.2 缺失。然而，与羊水 FISH 检测等技术比较成熟的测试相比，目前实施的 fcfDNA 技术对非整倍体的敏感性和特异性明显较低。

测序技术的其他进步有效地增加了 DNA 的取样长度（目前的 NGS 样本量约为 100-250 个核苷酸；长读测序通常 >10 000 个核苷酸），从而更可靠地检测结构变异。一旦完善且具有成本效益，长读测序将允许通过一次临床测试同时可靠地检测 SNP/INDEL 和CNV。

非整倍体是指染色体数目异常，最常存活到足月的非整倍体包括 21、18 和 13 三体以及性染色体非整倍体，如特纳综合征。随着母亲年龄的增加，许多非整倍体的风险也会增加。越来越多的非整倍体通过无创产前诊断筛查在产前发现，先天性心脏病基因检测介绍了通常与先天性心脏病（HD)相关的非整倍体，如唐氏综合征和特纳综合征。不太常见的非整倍体，如 8 三体和 9 三体，只有在为嵌合体时才能存活到足月。当检测到非整倍体时，胎儿超声心动图可以尽早准确诊断心脏解剖结构。

唐氏综合征是最常见的非整倍体，通常由 21 三体引起。它也是与先天性心脏病相关的最常见的染色体异常。

唐氏综合征的常见特征包括特征性面部特征；身材矮小；肌张力低下；智力障碍从轻度到中度不等；行为问题，包括注意力问题、强迫行为和发脾气；以及一系列先天性异常，其中约 40% 至 50% 患有先天性HD。唐氏综合征患者通常会经历认知能力逐渐下降，并且患阿尔茨海默病的风险增加。健康监督指南可用，治疗基于特定的临床表现。

先天性心脏病（HD)常在患有唐氏综合征的婴儿和儿童中被诊断出来（40%–50%）。最常见的先天性心脏病（HD)包括房室间隔缺损 (AVSD)、室间隔缺损 (VSD)、房间隔缺损 (ASD)、动脉导管未闭 (PDA) 和法洛四联症。先天性心脏病（HD)和心脏并发症是唐氏综合征患者死亡的常见原因，占儿童死亡率的 13%，占成年死亡率的 23%。唐氏综合征患者患肺动脉高压的风险较高，并且有先天性呼吸道异常、肺部异常和肌张力低下的风险较高，这些都可能导致术后预后较差。唐氏综合征患者中手术风险较高的一个亚组是接受单心室姑息治疗的患者。在接受分期单心室姑息治疗的患者中，唐氏综合症患者的住院死亡率更高。

每 800 名新生儿中约有 1 名患有唐氏综合症。中国每年约有20000 名唐氏综合症婴儿出生，中国约有 ８0 万人患有唐氏综合症。母亲年龄越大，生下唐氏综合症孩子的风险就越大。

大多数唐氏综合症患者患有 21 三体综合征，在有些情况下，唐氏综合症是由 21 号染色体与另一条染色体（通常是 21、14 或 13）易位或由一组细胞中的嵌合体引起的。

绝大多数唐氏综合征患者为 21 三体综合征，因此基因型/表现型相关性较小。但是，一般来说，对于嵌合性患者，21 三体综合征的嵌合性水平越低，认知缺陷越不严重。

特纳综合征是另一种常见的染色体疾病，由女性部分或全部 X 染色体丢失引起。

特纳综合征最常见的特征包括身材矮小、卵巢功能早期丧失，表现为青春期延迟和月经初潮延迟（成年女性则会出现无排卵和不孕症）、淋巴水肿、蹼颈、后发际线低、肘外翻、先天性心脏病、骨骼异常、肾脏异常，以及一些女孩的发育迟缓、非语言学习障碍和行为问题。

生长激素治疗通常很有效，最好从幼儿期开始，可使成年身高增加 8 至 10 厘米。雌激素替代疗法通常在正常青春期（大约 12 岁）开始，以启动乳房发育的正常时间并帮助预防骨质疏松症。雌激素和孕酮用于支持月经。

心脏结构异常通常涉及心脏的左侧，最常见的包括主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄，不太常见的是部分性肺静脉回流异常和左心发育不全综合征 (HLHS)。所有患有特纳综合征的患者都应进行基线超声心动图和心脏评估，并根据基线评估进行必要的随访。主动脉根部扩张的发生率为 3% 至 8%，可导致夹层动脉瘤和破裂。主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄和全身性高血压与主动脉扩张和夹层有关。如果没有主动脉扩张、主动脉瓣狭窄或高血压病史，则应每 5 年对青少年进行一次超声心动图或磁共振成像连续主动脉弓成像，更频繁的筛查对有主动脉夹层风险因素的个体有益。高达 40% 的特纳综合征女孩患有高血压，应积极治疗。确诊高血压后，应完成心血管和肾脏评估。

每 2000 到 2500 个活产女婴中就有 1 个患有特纳综合征。

核型分析发现的确切遗传异常各不相同，可能包括经典的 45,X，也可能包括 45,X 与另一种细胞系的嵌合体，包括 46,XX、47,XXX 或 46,XY，以及 X 染色体结构异常的个体，包括 X 染色体的缺失和易位。阵列 CGH 可用于精确定义缺失或易位的程度。对于嵌合体个体，由于 45,X 细胞的百分比降低，表型通常不太严重。使用SRY聚合酶链反应测试确定是否有任何具有 Y 染色体的细胞非常重要，因为这可能与性腺发育不良有关，可能需要手术切除性腺组织以防止增加癌症风险。

特纳综合征患者的心血管异常患病率为 20% 至 40%，与 X 染色体结构异常患者和临床表型更明显的女孩相比，X 单体性患者的心血管异常患病率更高。