作者：李庆泽,董国飞,郝启胜,李昕雨,宫明凯,查立超,田蓝天
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2024, 30(9)
摘要
肝内胆管癌是一种高度恶性且预后不佳的肿瘤，在临床诊疗过程中，只有少数患者能够及时接受手术治疗，多数患者就诊时已出现局部浸润或远处转移，只能通过辅助治疗来延长生存期。目前，在临床上晚期肝内胆管癌的治疗方法包括化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等。本文对晚期不可切除肝内胆管癌患者的全身系统治疗进展、部分临床试验结论进行综述归纳，从而为肝内胆管癌的临床诊治提供参考。
肝内胆管癌的发病率在全世界范围内呈明显上升趋势 [ 1 ]。肝内胆管癌是一种高度异质性、侵袭性强且预后差的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌的第二大原发性肝癌 [ 2 , 3 ]。肝内胆管结石、肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等造成胆汁淤积和胆管内皮细胞损伤后引起异常增殖，进而导致肝内胆管癌 [ 4 ]。外科手术切除是肝内胆管癌的重要根治方法，但只有早期诊断的患者有机会接受手术。肝内胆管癌的临床表现无特异性，只有少数患者在病程早期出现不适、疲劳等症状，使得临床早期诊断困难，多数患者是健康体检或其他疾病检查时偶然发现。肝内胆管癌早期诊断率不到30%，超70%的肝内胆管癌患者在出现局部晚期症状或肿瘤发生转移时才得以确诊，丧失了手术机会 [ 5 ]。针对肝内多发胆管癌、已经出现淋巴结或腹膜转移等难以进行手术治疗的肝内胆管癌患者，化疗是目前主要的治疗方法。肝内胆管癌患者化疗多采用吉西他滨联合顺铂的标准方案，但其客观缓解率仅为20%，中位总生存期为6～8个月，5年生存率低于10% [ 6 , 7 , 8 , 9 ]。因此，临床需要开发更加精准的早期诊断方法和针对晚期肝内胆管癌患者的综合治疗策略。近年来，国内外学者围绕上述问题展开了各种研究和临床尝试，其中针对肝内胆管癌的靶向和免疫治疗的研究进展迅速。因此，本文对初诊不可手术切除的肝内胆管癌患者的全身系统治疗进展、临床试验结果进行综述，为临床诊治提供参考。一、靶向治疗
随着越来越多学者认识到基因突变是肿瘤的重要特征，靶向治疗也越来越重要。靶向治疗作为一种新兴的治疗策略逐渐被重视。靶向治疗可以筛选出潜在获益的患者，为其提供更有针对性的治疗方案，提高治疗效果。乳腺癌、肺癌等靶向治疗取得了巨大进展，靶向药物治疗明显改善预后 [ 10 , 11 ]。随着对肝内胆管癌的潜在机制的深入研究以及分子测序技术的快速发展，肝内胆管癌的基因突变位点和潜在的治疗靶点逐渐清晰，使得靶向治疗成为晚期不可手术治疗肝内胆管癌患者有前景的治疗方法。目前常用的靶向药物包括成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)2抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)抑制剂、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制剂等。
1．FGFR：
FGFR是一组酪氨酸激酶受体，主要分为5种不同的亚型FGFR1～5。通过成纤维细胞生长因子与受体结合传导信号，在细胞增殖、分化、凋亡和迁移中发挥关键作用 [ 12 ]。肝内胆管癌的基因组研究表明，在72例肝内胆管癌患者中大约23%的患者伴有FGFR2基因融合 [ 13 ]。一项临床Ⅱ期试验FIGHT-202(NCT02924376)将FGFR2抑制剂佩米替尼应用于107例FGFR-2基因融合或重排的转移性胆管癌患者中，客观缓解率为35.5%，疾病控制率为82.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为6.9个月和21.1个月 [ 14 ]。一项随机、多中心Ⅲ期临床试验FIGHT-302(NCT03656536)比较了佩米替尼与吉西他滨联合顺铂作为一线治疗FGFR2基因重排的晚期肝内胆管癌患者的疗效和安全性 [ 15 ]，期待该项试验的结果可以提供新的一线治疗方案的选择。而在另外一项Ⅱ期临床试验FOENIX-CCA2(NCT02052778)中，纳入103例既往接受过治疗的不可切除或转移性FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌患者，经福替替尼(futibatinib)治疗后肿瘤明显缓解，中位无进展生存期为9.0个月，中位总生存期为21.7个月 [ 16 ]。此外，评估福替替尼与吉西他滨联合顺铂化疗作为FGFR2基因重排的晚期、转移性或复发性不可切除肝内胆管癌患者的一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT04093362、NCT03656536)。这些药物均被美国食品和药品监督管理局批准作为晚期FGFR2基因突变的胆管癌进展后的治疗选择 [ 17 ]。见表1 。
2．IDH：
IDH是细胞代谢过程中的氧化还原酶，IDH-1和IDH-2基因突变与肝内胆管癌的发病有关 [ 18 ]。一项临床Ⅲ期试验共纳入了187例IDH1基因突变的肝内胆管癌患者，结果显示IDH1抑制剂艾伏尼布治疗后，患者中位无进展生存期为2.7个月，中位总生存期为10.3个月，安慰剂组中位无进展生存期为1.4个月，中位总生存期为7.5个月 [ 19 ]。艾伏尼布现已被美国食品和药品监督管理局批准用于肝内胆管癌进展后的一线治疗 [ 17 ]。
3．EGFR：
EGFR是一种跨膜糖蛋白受体，可以与表皮生长因子结合激活细胞内信号通路，促进细胞增殖、血管生成、抑制细胞凋亡等。帕尼单抗是人源化单克隆抗体，可以靶向作用于EGFR，最初被用于治疗化疗失败后的转移性结直肠癌。在一项Ⅱ期临床试验(NCT00948935)中，纳入35例不可切除晚期胆管癌患者，使用帕尼单抗、吉西他滨、伊立替康联合治疗，5个月无进展生存率为69%，中位无进展生存期为9.7个月，中位总生存期为12.9个月 [ 20 ]。随着测序技术的不断进步，针对胆道恶性肿瘤的基因测序显示超过15%的胆道恶性肿瘤中存在EGFR突变 [ 18 ]，针对EGFR家族的靶向药物值得深入研究。
肝内胆管癌的基因组特征有助于患者进行特定治疗，预测治疗效果，实现更有效和个性化的肿瘤管理。针对肝内胆管癌的研究揭示了与其发病相关的分子机制，发现了许多新的治疗靶点，但是靶向治疗距离显著提高患者5年总生存率存在一定差距。应当研究更高效的测序方法和改进数据分析工具，有利于患者进行全面的基因检测，识别潜在的分子治疗靶点，指导患者后续的靶向治疗。相信随着靶向治疗研究的不断深入，会源源不断出现新的治疗靶点，使得临床治疗肝内胆管癌有多种选择。
二、免疫疗法
免疫治疗正在肿瘤治疗中发挥核心作用，作为一种新兴的肿瘤治疗策略得到了广泛关注。正常情况下，免疫细胞会识别和清除体内肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞会通过多种途径干扰正常的抗肿瘤免疫应答，导致免疫失调，进而导致免疫逃逸。肝内胆管癌通常以促进结缔组织增生的细胞外基质和间质血供不足为特征，其基质中含有由许多非免疫和免疫细胞组成的混合物，例如肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞等，这些都是预后的不利因素 [ 21 ]。肿瘤基质可以提供有利于肿瘤生长、转移、化疗耐药和免疫逃逸的环境。有研究基于基质细胞类型和基因转录产物对肝内胆管癌的肿瘤微环境进行分析，共分为4个亚型：免疫沙漠型、免疫原性型、骨髓型和间充质型 [ 22 ]。这些亚型具有不同的免疫逃逸机制，肿瘤微环境分型可为临床试验提供参考，评估肝内胆管癌患者的免疫治疗方案的效果，筛选出更适合患者的免疫治疗方案。
免疫治疗是在肿瘤免疫逃逸机制的研究基础上发展起来的，免疫治疗可以重新激活抗肿瘤免疫反应，并阻断导致免疫逃逸的途径，进而达到根治或控制肿瘤的目的。与放疗、化疗相比，免疫治疗更为个性化、更精准。当前肝内胆管癌免疫治疗的主要策略包括免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、细胞因子疗法、肿瘤疫苗及特异性抗体等。其中免疫检查点抑制剂和过继T细胞疗法是两类经过广泛测试和临床批准的免疫疗法。
免疫检查点抑制剂是一组针对免疫检查点蛋白的抗体，用抗体来阻断免疫检查点，进而解除免疫细胞的抑制状态，从而清除肿瘤。免疫检查点抑制剂主要包括程序性死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)，例如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂，例如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制剂，例如伊匹木单抗、贝拉西普、阿巴西普等。
目前多个中心正在评估肝内胆管癌的免疫治疗效果，有试验评估了纳武利尤单抗单独或联合吉西他滨加顺铂对晚期胆管癌患者的治疗效果，共有60例胆道癌患者纳入研究，结果显示单用纳武利尤单抗治疗中位总生存期为5.2个月，中位无进展生存期为1.4个月。而在纳武利尤单抗联合吉西他滨加顺铂化疗患者中，中位总生存期为15.4个月，中位无进展生存期为4.2个月，该研究表明单独应用免疫检查点抑制剂的效果较差 [ 23 ]。而在吉西他滨联合顺铂方案的基础上联合应用免疫检查点抑制剂，例如度伐利尤单抗、帕博利珠单抗等，显示出了更好的治疗效果，患者的无进展生存期以及总生存期延长 [ 24 ]。在最新的美国国家综合癌症网络指南中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂被调整为晚期肝内胆管癌患者的首选方案，成为晚期肝内胆管癌患者治疗管理的里程碑。
TOPAZ-1试验评估了吉西他滨联合顺铂联合度伐利尤单抗在肝内胆管癌患者中的治疗效果。度伐利尤单抗组的中位无进展生存期为7.2个月，2年累积生存率为24.9%，而安慰剂组中位无进展生存期为5.7个月，2年累积生存率为10.4%。更重要的是，该试验中亚洲胆管癌患者获得了更优的治疗效果 [ 25 ]。目前吉西他滨联合顺铂联合度伐利尤单抗已经被国内外主要诊疗指南纳入了肝内胆管癌患者的一线治疗方案中 [ 26 , 27 ]。在另外一项Ⅲ期临床试验KEYNOTE-966中，评估了吉西他滨联合顺铂联合帕博利珠单抗方案治疗晚期和/或不可切除胆管癌患者的效果，吉西他滨联合顺铂联合帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.7个月，中位无进展生存期为6.5个月，对照组(吉西他滨联合顺铂)的中位总生存期为10.9个月，中位无进展生存期为5.6个月 [ 28 ]。应用帕博利珠单抗可能是不可切除肝内胆管癌患者的新的治疗选择。在另一项Ⅱ期临床研究中，纳武利尤单抗单药治疗46例晚期肝内胆管癌患者，结果显示客观缓解率为11%，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为14.2个月 [ 29 ]。
研究表明，在肝内胆管癌患者中，癌组织中的CTLA-4阳性淋巴细胞的密度高于癌周肝组织且PD 1/PD-L1和CTLA-4信号都激活的患者预后差，这一结果可能为肝内胆管癌患者的治疗提供了潜在的靶点。CTLA-4阳性淋巴细胞和浸润肿瘤淋巴细胞的密度为总体生存的独立预测因子 [ 30 ]。评估PD-L1抗体联合CTLA-4抑制剂在晚期肝内胆管癌患者中的疗效和安全性的研究(NCT04634058)正在进行中，该试验有望带来新的研究进展。此外，在一项非随机Ⅱ期临床试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗39例肝内胆管癌患者，客观缓解率为23%，疾病控制率为44%，中位无进展生存期为2.9个月，中位总生存期为5.7个月 [ 31 ]。早期单用PD-L1抑制剂治疗30例肝内胆管癌患者，中位总生存期为5.2个月，中位无进展生存期为1.4个月 [ 23 ]。因此联合CTLA-4更加具有优势，这种组合可能是胆道癌的首选免疫治疗方案。
除了应用免疫检查点抑制剂，过继细胞治疗也是常用的手段。过继细胞疗法是将患者的免疫细胞在体外扩增修饰后增强其靶向杀伤功能，再回输到患者体内，从而消灭肿瘤细胞，主要包括T细胞受体工程化T细胞疗法和嵌合抗原受体T细胞疗法 [ 32 ]。过继免疫细胞疗法在血液系统肿瘤的治疗取得了重要进展 [ 33 , 34 , 35 ]，但其对于实体瘤的治疗效果需要更多临床试验来验证。一项Ⅰ期临床试验探索了靶向EGFR的嵌合抗原受体T细胞在17例EGFR阳性(>50%)晚期胆管癌患者中的治疗效果，1例完全缓解，10例疾病稳定，中位无进展生存期为4个月 [ 36 ]。另外一项临床试验中，一例化疗后的全身多发转移的胆管癌患者，先后回输了T细胞和4次白细胞介素-2进行治疗。在治疗后7个月，该患者的所有肿瘤转移灶数目减少了30%，13个月后仅在肺部转移灶观察到了肿瘤进展，而肝转移灶未观察到进展 [ 37 ]。过继细胞免疫疗法是一种具有广阔应用前景的治疗方法，但是其在肝内胆管癌中的有效性和安全性仍需要大量的临床试验证实。
免疫治疗蓬勃发展，已经成为减轻患者痛苦、延长患者生存期的重要治疗方法。免疫检查点抑制剂是目前最受关注、最具广阔前景的免疫治疗方法，在化疗基础上联合免疫检查点抑制剂已成为肝内胆管癌患者的一线治疗的优势策略 [ 26 ]。免疫治疗尚缺乏精准的生物标志物筛选适合的患者，缺乏大样本、多中心的临床试验验证免疫治疗联合化疗的治疗效果，缺乏针对肝内胆管癌患者肿瘤微环境更加细致的分析以及针对免疫联合靶向治疗的探索。期待未来逐一解决上述问题，通过免疫治疗提高患者预后。
三、化疗
有研究明确了吉西他滨联合顺铂方案作为胆管癌患者的一线标准化疗方案 [ 38 , 39 ]。基于吉西他滨联合顺铂方案，国内外各临床研究中心也在不断探索。有研究纳入354例不可切除的晚期胆管癌患者，分析吉西他滨联合替吉奥方案的治疗效果，该组结果显示中位总生存期为15.1个月，中位无进展生存期为6.8个月，而吉西他滨联合顺铂方案的中位总生存期为13.4个月，中位无进展生存期为5.8个月 [ 40 ]。但吉西他滨联合替吉奥方案的优势是不需要水化治疗，对于吉西他滨联合顺铂方案耐受性较差的患者，可将其作为替代标准治疗方案。
相较于双联化疗方案，三联化疗方案的临床效果更加显著。Ⅲ期随机对照试验KHBO1401对吉西他滨联合顺铂联合替吉奥三联化疗方案进行了研究，结果显示上述三联组的中位总生存期为13.5个月，中位无进展生存期为7.4个月，1年生存率为59.4%，相对危险度为41.5%，吉西他滨联合顺铂二联组分别为12.6个月、5.5个月、53.7%、15.0%，差异有统计学意义( P＝0.046) [ 41 ]。
有研究入组了441例胆管癌患者，其中296例肝内胆管癌患者，经吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇联合治疗患者中位总生存期为14个月，中位无进展生存期为8.2个月，因药物毒性而停药的患者约为24%。对照组采用了吉西他滨联合顺铂的治疗方案，中位总生存期为12.7个月，中位无进展生存期为6.4个月，因药物毒性而停药的患者为19% [ 42 ]。另外一项研究分析了奥沙利铂、伊立替康和5氟尿嘧啶治疗方案，共纳入191例晚期胆管癌患者，接受了上述三联方案治疗，患者的6个月无进展生存率为44.6%，对照组为顺铂和吉西他滨方案，6个月无进展生存率为47.3% [ 43 ]。有研究报道，47例接受奥沙利铂联合吉西他滨联合卡培他滨治疗的晚期胆管癌患者中位无进展生存期为5.7个月，中位总生存期为8.7个月。另外49例晚期胆管癌患者接受吉西他滨联合顺铂治疗，中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期为12.0个月 [ 44 ]。上述研究表明，三联化疗方案的治疗效果并未令人满意，反而带来了更多的不良反应，因此对于三联治疗方案中药物的选择应当更加谨慎。
在当一线治疗失败后，对于不可切除的肝内胆管癌的二线治疗方案效果较差。Ⅲ期临床随机对照试验ABC-06中，分析了主动症状控制联合FOLFOX化疗方案(亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂)对晚期胆管癌的效果。主动症状控制联合FOLFOX组的中位总生存期为6.2个月，而单独主动症状控制组为5.3个月 [ 45 ]。有临床研究共纳入193例晚期胆管癌患者，伊立替康加入到氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗的患者中位无进展生存期达到了7.1个月，而仅使用氟尿嘧啶和亚叶酸钙组的中位无进展生存期仅为1.4个月，但是前者有更高的不良事件发生率 [ 46 ]。AIO-HEP-0116临床试验中，纳入了100例晚期胆管癌患者，其中有64例肝内胆管癌患者，试验结果显示5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙加用伊立替康的试验组中位无进展生存期为2.76个月，而仅用5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙组的中位无进展生存期为2.3个月，两者无明显差异，但是前者不良事件发生率更高 [ 47 ]。因此能否将伊立替康联合5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙作为二线方案，仍然需要更多临床研究证实。
目前对于一线化疗药物的研究进展缓慢，部分三联化疗方案的临床结果虽然更加令人振奋，但是对于三联方案的不良反应以及真实的有效性仍需要更高质量的临床研究证实。随着理论和技术取得的突破，临床上应用的靶向药物和免疫药物的选择性逐渐增多，多类型药物的联合治疗逐渐显现出优势。目前基于化疗的联合治疗正在成为各国肝内胆管癌的主要辅助治疗方案。目前相关研究NCT05924880、NCT05771480、NCT05297903等基于化疗的联合治疗方案的临床研究正在进行，期待这些研究结果。
四、放射疗法
随着肝内胆管癌发病率的增加，不可切除肝内胆管癌患者越来越多，国内外研究中心探索新的治疗方法，例如立体定向放射治疗、粒子植入治疗等。
放射治疗技术的发展为肝内胆管癌患者提供了一种有潜力的治疗选择，体部立体定向放射治疗是一种高度精确地治疗，可以高剂量的辐射肿瘤，同时不影响周围健康的器官，相较于全身放射治疗毒副作用更小，可以减少由于放射而诱导肝脏疾病的风险。现代放射治疗技术已经能够安全有效地治疗各种肝脏肿瘤 [ 48 ]，对于不适合手术切除的肝内胆管癌患者，立体定向放射治疗值得考虑。有回顾性研究分析了37例晚期胆管癌患者资料，经立体定向放射治疗后患者中位总生存期为14个月，中位无进展生存期为9个月，1年和2年生存率分别为57%和25% [ 49 ]。另外一项临床研究探讨了立体定向放射治疗对于晚期肝内胆管癌患者的有效性及安全性，该研究共纳入了34例患者，中位总生存期为17个月，中位无进展生存期为10个月 [ 50 ]。上述研究证实了立体定向放射治疗可以作为不可切除肝内胆管癌患者的一种安全有效的局部治疗选择。在一项Ⅱ期临床试验中，有37例肝内胆管癌患者接受了15次立体定向放射治疗，最大总剂量为67.5 Gy。患者的中位总生存期为22.5个月，2年局部控制率为94%，2年累积生存率为47% [ 51 ]。
选择性放射治疗将载有发射β射线的放射性核素 90Y微球作为放射源，经肝动脉注入肿瘤组织内，持续对肿瘤进行近距离放射治疗。有研究回顾分析了85例不可切除和难治性肝内胆管癌患者经动脉 90Y玻璃微球放射栓塞治疗的预后数据，结果显示中位总生存期为21.4个月，不良反应相较于治疗效果而言可以接受 [ 52 ]。90Y微球选择性内放射治疗肝脏恶性肿瘤已有50余年的历史，我国起步较慢。目前我国已发布规范化操作专家共识 [ 53 ]，依据此共识，将会积极推广选择性内放射治疗。在其他辅助治疗难以进行时，将内放射治疗纳入辅助治疗中，可能会进一步提高晚期不可切除肝内胆管癌患者的预后。
肝内胆管癌是一种预后差的恶性肿瘤，对于已切除但淋巴结受累或切缘阳性以及不可切除的肝内胆管癌患者，放疗是除了全身治疗外提高局部控制和总生存率的潜在机会。遗憾的是现有的临床研究样本量均较小，需要更高质量的临床研究来证实上述治疗方案的有效性以及最佳适用人群。有关放射治疗联合化疗治疗晚期胆管癌患者的研究正在进行(NCT03482102、NCT03898895)，期待这些研究结果可以带来更加有效的治疗方案。
五、总结与展望
针对难以行手术治疗的晚期肝内胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂方案仍是患者辅助治疗中不可缺少的部分。分子医学和精准医学等治疗理念不断完善，吉西他滨联合顺铂方案联合免疫治疗已成为新的一线治疗方案，进一步提高了患者的预后。靶向治疗的深入研究，使得患者可以接受个性化诊疗方案，实现精准化治疗，减少不必要的不良反应。目前免疫检查点抑制剂和分子靶向药物治疗已经纳入肝内胆管癌治疗指南 [ 26 ]，成为新的治疗选择。从目前晚期肝内胆管癌患者治疗的整体数据看，无论一线或二线治疗，患者生存预后改善的幅度仍较为有限。目前仍然需要更多大样本、多中心的临床研究来指导探寻更有效、更安全的治疗理念和模式，开发更有效的治疗方案，进一步改善晚期肝内胆管癌患者的预后。
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