全球生物医药新一轮的技术革命和产业变革正加速发展，创新药作为生物医药产业中最重要的细分领域已成为各经济体科技竞争的战略要地。随着基础科学的飞速进步、政策和人才红利的不断释放，我国创新药行业实现了跨越式的发展。
目前，我国已成为创新药临床试验管线占比第二的国家，批准上市的创新药数量与美国的差距进一步缩小，在全球生物医药领域扮演着极为重要的角色。2023年，我国创新药国际化迎来新一轮爆发，本土创新药中诞生了第一个“十亿美元”的重磅单品，多款创新药实现海外自主上市，对外授权交易热度不减，全球医学年会上中国声音明显增多。
然而近年来，外部环境起伏不定、行业内竞争压力加剧、投融资环境遇冷也使得创新药“出海”并非一路坦途。医药的长期主义离不开国际化。有必要弄清创新药出海热潮为何出现在当下？出海过程中面临哪些挑战？未来出海趋势将发生怎样的变化？在出海大潮下，如何将创新成果掌握在自己手中？本文将回答以上问题。
01
创新药出海热潮为何出现在当下？
自2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》开始，我国创新药行业与国际全面接轨。经历了近十年的快速发展，中国创新药企业已成为全球医药领域中最重要的参与者。随着新药研发投入和难度不断加大，如何将创新产品卖出合理价格，收回研发投入，保障企业创新循环发展成为当下行业面临的最严峻的问题。
相较于国内，海外尤其是发达市场的支付能力更强，支付体系更加多元。2023年，发达市场药品支出规模约为1.3万亿美元，占全球药品支出比重的80%左右，其中品牌药（创新药）在发达市场占比约为75.8%，且预计到2028年支出规模将仍以6-9%的复合年均增长率持续增长。
特别是美国，作为全球生物医药产业领头羊，创新药的销售额占比近80%，远超国内市场规模。庞大的市场容量、对创新药的高度接纳和成熟的市场机制，吸引着越来越多的国内创新药企业参与到出海浪潮之中，产品国际化已经成为企业发展的“必选项”。
目前，国内创新药出海的方式主要有三种：自主出海、借船出海（对外授权交易）和合作出海。综合来看，不同的出海模式对企业和产品有着极为不同的要求。自主出海能够给予企业产品放量销售最大的想象空间，但对企业海外临床试验、上市申报、商业化等诸多方面有着严格要求。
以自主出海最为成功的泽布替尼为例，其研发企业百济神州在全球五大洲拥有40个办公室及9000多名员工，海外临床和商业化能力在国内Biotech中首屈一指。而借船出海模式相对更加灵活高效，即使处于研发阶段的管线也可以度让海外商业化权益获得首付款，为Biotech带来部分早期收益，在一定程度上降低研发投入和风险。相比之下，合作出海则更近似于战略投资模式，转让企业通过与受让企业共同开发，实现共担成本，共享收益。
图表1：创新药出海主要模式
资料来源：广开首席产业研究院根据公开资料整理
回顾国内创新药行业发展历程，出海热潮出现在当下主要有以下三个原因：一是研发实力已与国际领先水平接轨。一方面，国内创新药临床试验和上市数量稳居全球第二。Pharmaprojects公布的《2024年医药研发趋势年度回顾》数据显示，截至2024年1月，中国的药品研发管线6098条，占全球研发管线的26.7%。2023年，国内批准上市创新药40个，5年内累计批准创新药138个，年复合增长率超63%，上市审批效率持续增强，与美国的差距进一步缩小。
另一方面，创新药管线交易热度持续增强。2023年国内创新药对外授权交易共96起，同比增长60%，其中不乏（共18起）超10亿美元的重磅交易。跨国药企的频繁“扫货”也从另一个角度印证了国内创新药研发实力已经走在全球前列。
图表2：2019-2023年国内创新药对外授权交易事件数及金额
数据来源：医药魔方，广开首席产业研究院
二是本土支付能力有限，倒逼企业拓展新市场。我国在人均医疗支出水平、医保支付体系等方面与发达国家存在较大差距，整体上国内创新药市场规模相对有限。2022年，医保对创新药支出481.89亿元（2019年59.49亿元），仅占当年医保支出的1.96%。而据美国国家卫生健康费用（NHE）数据，2022年美国药品费用支出约5800亿美元，占医疗总支出的13%，其中80%的费用支出均来自于创新药。
除支付能力不足外，国内创新药定价机制尚不完善，药物平均价格在全球范围内处于较低水平。从全球前25畅销药的平均相对价格来看，中国药品价格仅为美国的1/10，欧洲国家的1/2左右。2023年10月27日在美获批的中国本土创新药特瑞普利单抗，其在美售价每瓶8892.03美元，是该药物（同规格）在中国的33倍。和黄医药的抗肿瘤新药呋喹替尼，美国价格也达到了中国价格的24倍。
图表3：分国家相对美国药物价格平均水平
数据来源：BCG，广开首席产业研究院
三是行业投融资遇冷，企业需要通过授权交易回笼资金，维持正常的现金流。2023年，国内创新药领域投融资事件数共519起，投融资总额约为129.16亿美元，剔除并购后融资总额98.35亿美元，同比下降40.83%，平均融资额度仅0.19亿美元，已跌回至2017年的水平。2024年上半年，国内创新药投融资并未明显转暖，募集金额约为55.39亿美元，剔除并购后融资总额32.28亿美元，同比下降28.84%。
国内多数Biotech面临现金流压力，即使已在港股18A上市的Biotech，若保持研发投入不变，也有数十家企业的账面现金不足以支撑度过今年，而未上市的Biotech则面临的情况更加严峻。加之IPO政策性收紧，在研发投入持续不断的情形下，越来越多企业首先要解决“活下去”问题。对外授权既可以通过度让未来海外商业化权益获得首付款，帮助企业大幅减少了现金流的压力，又能在“寒冬”下解决企业管线瘦身的问题，保障部分核心管线的持续投入。
图表4：2015-2023年国内创新药行业平均融资金额及变化
注：平均融资金额选取剔除并购后的投融资金额计算
数据来源：医药魔方，广开首席产业研究院
02
创新药出海面临哪些问题和隐忧？
自2023年起，国产创新药出海数量持续增长，多款创新药海外上市成功，对外授权数量和交易及规模再创新高，但也需要注意到，出海盛况背后的隐忧。
一是当前创新药出海路径主要依赖海外商业化权益的转让，实现自主出海的企业仍是少数。创新药出海的最大价值依然是走海外临床、自主上市和销售的路径。然而实现自主出海，走通商业化道路的企业和产品仍是少数。截止2024年7月末，在海外上市的国内创新药仅8款。而自2023年到2024年上半年，国内创新药对外授权交易共149起，其中近70%的交易涉及转让海外商业化权益，选择合作开发的仅占22.8%。
对外授权模式本质是依靠出售管线，大幅度让未来收益，换取当期现金，以延长创新药企业生存时间。尽管对挣扎着生死边缘的Biotech是生存下去的希望，但对国内创新药产业难言利好，对外授权必然意味着创新成果不能全部保留在自己手中。
图表5：2023-2024年H1国内对外授权交易方式构成
资料来源：医药魔方，广开首席产业研究院
二是投融资遇冷背景下，管线价值难以体现，国内创新药企业似乎变成海外生物医药资本的研发服务商。近两年，不乏国内优质管线被海外Biotech低价收购后，转而获得数倍的融资。2024年1月，GSK宣布14亿美元（10亿美元首付款和4亿美元里程碑付款）收购Aiolos，其资产价值集中的核心管线——用于治疗成人哮喘的单克隆抗体AIO-001是去年8月从恒瑞引进的，交易的首付款和近期里程碑仅为2500万美元。
此外，今年6月上市的Alumis，其核心管线来自海思科子公司的一款TYK2抑制剂（ESK-001）。2021年3月，Alumis以总金额1.8亿美元（首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑）买下海思科的TYK2抑制剂所属专利和权益。凭借此管线，Alumis在3年时间累计融资7.39亿美元，融资金额已经远远超出其引进资产的潜在总成本。
三是仅靠对外授权的首付款，不足以支撑Biotech的长期发展。一般来说，一笔创新药的交易总金额包括：首付款、开发里程碑、开发费用支持、商业里程碑、商业支持和最终的销售分成。管线卖方可以快速拿到的是首付款，一般约占总金额的15%左右，而后续的里程碑付款和销售分成实现起来则较为困难。从2000年开始，美国每年创新药获批上市数量区间在20-60款之间，但全球药品授权交易数量由41起飙升至2023年的913起。2019-2023这五年间，美国获批上市药品数量占全部授权交易比重均为未超过10%。
对比两个数据不难发现，绝大多数的授权交易也难以成功推动药品上市。即使不考虑后续销售分成，仅里程碑付款的实现率也十分有限，据并购金融服务公司SRS Acquiom数据，2023年药品交易中里程碑款项的实现率仅为22%。整体来看，依靠对外授权交易短期内可以解决Biotech的现金流困境，但难以支撑起创新药行业的中长期发展。
图表6：2000-2023年美国批准创新药数量
资料来源：广开首席产业研究院根据公开资料整理
图表7：2000-2023年全球药品授权交易数量
资料来源：医药魔方，广开首席产业研究院
四是高含金量项目被转让殆尽后，行业创新成果的持续产出将难以为继。当下对外授权的企业多是在国内创新药行业投融资火热时成立。从2023年到今年上半年对外授权交易首付款TOP20的数据看，8家未上市的创新药企业均成立于2018-2021年，此时正值创新药行业投融资快速增长的时期。
随着国内创新药投融资趋冷，未来2-3年具备竞争力的创新成果产出势必趋缓。加之跨国药企对管线的要求极为苛刻，达成交易的项目均为Biotech的核心管线。
相关数据显示，近年来跨国药企参与的对外授权交易中标品种中，一半以上的管线研发进度位于全球前三，超1/3的管线具备成为同类最优（BIC）甚至同类首创（FIC）的潜力。当越来越多的创新药企业以出售核心管线来维持生存时，也意味着后续本土企业将更难产出具备全球竞争力的原研药品。
图表8：2023-2024年H1部分未上市Biotech对外授权交易情况
数据来源：医药魔方，广开首席产业研究院
图表9：2015-2023年国内创新药行业投融资案件数及额度
数据来源：医药魔方，广开首席产业研究院
03
创新药出海发展趋势将发生怎样的变化？
当下中国创新药出海是国内Biotech面临融资压力、本土大型药企海外商业化能力不足、跨国药企主动应对专利悬崖等多重因素共同作用下的结果，未来创新药出海将主要呈现以下三个趋势。
一是“借船出海”仍将是一段时间内的主要模式。对外授权交易既是跨国药企面临专利悬崖和业绩压力的主动出击，也是国内企业全球化能力不足的被动选择。已在海外上市9款药物，2023年披露销售额约为28.33亿美元，仅泽布替尼成为突破十亿美元的大单品。目前，国内多数创新药企业尚不具备全面的海外临床和商业化实力。短期来看，对外授权依旧是国内创新药企业解决现金流压力、避免同质化竞争、拓展新市场的主要模式。
二是“合作出海”将朝着更加多元的方向发展。近年来，越来越多的国内制药巨头也参与到出海的热潮中。相较于Biotech主要为解决资金压力，大型药企则更希望以“合作出海”的方式，在解决海外商业化能力不足的同时，更大程度的参与到海外商业化体系建设中。恒瑞医药的NewCo模式（即将公司核心产品的海外权利授权给海外成立的新公司，同时引入海外基金，搭建国际化管理团队）为创新药企业出海打开新的思路。
2024年5月，恒瑞医药将CLP-1产品组合许可给Hercules，除首付款、后续里程碑付款和销售分成外，恒瑞还获得19.9%的Hercules股东权益。NewCo模式在一定程度上保留了相当比例本土企业在海外权益；而海外的管理运营团队在临床、审批上市、商业化等方面的路径更加清晰，推动核心项目进展的确定性较高。
实际上，越来越多的企业开始探索“合作出海”的新模式，截止2024年8月，已有四家本土企业采取NewCo的模式出海。相较于传统的对外授权模式，新的模式在资源整合、风险共担、市场准入、资本使用效率等诸多方面展现出优势，伴随着出海成熟度的不断提升，未来创新药出海的模式将呈现更加多元化的态势。
图表10：NewCo模式出海企业
资料来源：广开首席产业研究院根据公开资料整理
三是“自主出海”将成为本土创新药企业的最终目标。创新药企业想要实现良性循环，需要商业化成功的产品在为自身研发投入和失败管线买单的同时，也要能支撑后续新管线的研发投入。仅靠出售海外权益的首付款难以支撑企业的中长期发展，只有自主实现产品海外商业化才能最大化发掘自研产品的收益。从研发国际化，到临床运营国际化，再到商业化国际化，自主出海是一个循序渐进的过程。
在此过程中，越来越多的本土企业通过探索更加灵活高效模式，不断提升自身全球化的能力，最终走通自主出海的道路。以恒瑞医药的出海为例，新模式不单是为了掌握更大的话语权，更重要的是深入了解海外商业化路径，为实现自出出海打下坚实基础。
04
出海大潮下如何将创新成果掌握在自己手中？
创新药国际化的成功是海外上市后合理的销售收入反哺企业研发投入，而非仅靠对外授权交易为主导的出海模式。本土良性的产业生态既是支持创新药国际化、全球化的根基，也是确保创新药的“方向盘”掌握在自己手中的关键，建议从以下五个方面发力：一是进一步完善产业投融资机制，建立全方位覆盖的金融支持体系。创新药是需要持续重金押注创新才能得到回报的行业，创投资金“募投管退”各环节的不断优化是保证创新药产业“源头活水”的关键。目前，国资基金已经成为我国创投市场中人民币基金的主要出资方，出资金额占比超七成。
因此，一方面，要优化国资和政府引导基金的考核、免责机制，率先将国资和政府引导基金培育为耐心资本，充分发挥其引领示范作用，确保国资基金敢于投早、投小、投创新。另一方，要构建多元化的退出机制，进一步拓宽退出渠道。
2015-2016年是我国政府引导基金设立的高峰期，按照引导基金平均7年的投资退出周期来看，近年来引导基金退出问题严峻，而传统退出渠道收窄又进一步加剧了退出压力。只有健全多元的退出机制，才能推动各类创投资金“投入-退出-再投入”的良性循环，确保更多创新成果在国内落地。
二是优化对开展国际多中心临床企业的支持政策，鼓励创新药自主出海。国际多中心临床试验是创新药出海的必要前提，目前出海最成功的产品都建立了国际多中心的临床研发数据。即使是对外授权交易，也难以依赖国内临床数据线性外推，开展国际多中心临床试验的管线交易则更有保障。
目前，支持创新药国际化的政策细则多数停留在有临床试验结果或是已在海外注册和实现销售后才可获得相应补贴；而实际情况则是企业在开展临床试验的过程中可能就面临着资金压力，已注册上市并实现销售的产品可能在一段时间内就可快速放量形成销售收入，对于补贴的需求相对则有限。
因此，应进一步优化支持创新药产业国际化的政策，对开展国际多中心临床试验的重磅药品设立更加合理的分阶段支持细则，助力创新药企业打通海外研发、临床、上市到商业化的关键堵点。
三是鼓励BD交易“内循环”，探索本土BD交易新模式。2023年，中国境内医药BD交易数量54起，约为对外授权交易数量的56.25%。一方面，国内传统制药企业偏重本土市场，对创新产品海外商业化权益的收购意愿不足；另一方面，相较于跨国药企，多数本土企业开出的管线价格也不具备竞争力。
故而建议有条件的地区可以参考迪哲医药与无锡高发的合作新范式，即以BD交易的模式新建公司，迪哲医药将部分管线授权给新公司，通过技术入股，引进无锡高新区1亿元的投资，补充流动资金。在解决企业研发困境的同时，保住创新成果留在本地。
四是发挥银行、险资等“大钱”作用，设计创新型产品，支持Biotech在对外授权交易中获得更多话语权。目前，受限于国内投融资环境，多是Biotech在对外授权交易中的话语权不足，首付款、里程碑付款及产品上市后的销售分成受到严重影响。作为联合出海的典型案例，传奇生物拥有产品上市后50%的利润分成（多数Biotech销售分成仅个位数，远小于50%），其谈判底气源于母公司金斯瑞生物的资金支持。
实际上，跨国药企在创新药研发及商业化等多方面具有较为敏锐的判断，可以全面评估管线的质量，有意向的管线均具备相应的潜力。因此，建议银行、保险等低风险偏好资金，设计推出适合BD交易的创新型产品，在Biotech与跨国药企谈判的窗口期，给予Biotech一定的授信额度，帮助优质Biotech谈成更有话语权的BD交易，保障国内企业在后续商业化中获得更多收益。
五是优化创新药定价机制，给予创新产品合理的价格预期。我国的创新药定价机制一直以来都存在争议,纳入医保后的放量销售和未纳入医保的自主定价一直是多数企业面临的两难选择。实际上，本土价格也在一定程度上影响了海外的价格，一些国家和地区药品上市要求享受本土首发价格或参考本土定价。
君实生物的特瑞普利单抗是以合作方Coherus作为持证申请人向美国FDA提出申请，才获得33倍于国内的价格。因此，优化国内创新药定价机制，稳定本土药品价格预期，既有助于创新成果在本土落地生根，也有利于自主出海步伐渐行渐稳。声明：本文转自“ 广开首席产研院”公众号
