近日，康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究（COMPASSION-16/AK104-303）的PFS和OS双阳性结果，作为Late-Breaking Abstract（LBA）在2024年国际妇科癌症学会全球会议（IGCS 2024）以Oral形式重磅发布。
此前，卡度尼利单抗III期临床研究期中分析无进展生存期（PFS）已达到主要终点，且于2024年4月成功递交宫颈癌的上市申请（sNDA）。本次IGCS 2024的重磅结果发布，也许预兆着卡度尼利大适应症宫颈癌的获批在即。
如果要说今年国产创新药最靓的崽是谁，一定是康方生物无疑。
头对头击败药王K药、国际多中心HARMONi完成入组、成功融资19.42亿港元、大适应症的攻克，究竟是什么支撑着康方生物的利好频传？
01
千亿市场开启
截至目前，康方生物已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（5个新药已在商业化销售），其中包括11个双抗/多抗/双抗ADC。
在9月份震惊制药圈，头对头击败药王K药的依沃西单抗，正是康方全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体药物。
显而易见，双特异性抗体（bsAb）是康方生物的绝对重点领域。原因为何？
近年来，双特异性抗体（bsAb）已成为一类强大的治疗分子，为靶向治疗开辟了新途径。
双抗药物具有同时攻击两个不同靶点的独特能力，能够协同靶向疾病途径，而这是传统免疫球蛋白组合无法实现的，从作用机制来看，主要可以分为四大类：
• T细胞接合器（T cell engagers，TCE）
这种双抗通过同时结合癌细胞和T细胞，将T细胞引导至癌细胞附近，从而激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。最经典的例子是CD3/CD19双抗，能把T细胞与表达CD19的B细胞淋巴瘤连接在一起。
• 双免疫检查点/免疫调节剂（CPIs/immunomodulation）
这类双抗通过双特异性结构增加对肿瘤细胞的靶向性。一端结合肿瘤特异性抗原（如HER2或EGFR），另一端结合抗体依赖的细胞毒性效应器（如NK细胞或巨噬细胞），从而增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。
• 双信号抑制（Signalling inhibitor）
这类双抗通过同时阻断两个不同的信号通路或分子，提高抑制肿瘤细胞生长的效果。例如，PD-1/CTLA-4双抗可以同时阻断两个重要的免疫检查点，增强免疫反应。
• 其他
包括双抗ADC、NKCE（双特异性自然杀伤细胞接合剂）等。
图1：双抗作用机制
来源：参考来源1
双抗药物与单种单抗药物相比，在靶向精度、疗效提升都有显著提升，而与两种单抗联合用药相比，其在研发与临床实验成本上大幅下降。基于此，双抗药物的市场竞争力十足。
图片2：双抗药物市场规模情况
来源：参考来源2
根据Market.us的数据显示，2022年全球双特异性抗体药物市场规模为57.3亿美元，2023年增至80亿美元，预计从2024年到2033年将以37.5%的复合年增长率增长，至2033年市场规模将达到约1926亿美元。
截至目前，全球已有17款双特异性抗体获批上市，其中14款用于癌症治疗。
图片3：已上市双抗
来源：参考来源1
从获批数量来看，罗氏是全球“双抗之王”，而康方生物是“双抗之王”。在双抗药物市场的优势切切实实的为罗氏和康方生物带来了甜头。
对罗氏而言，随着专利到期、生物仿制药的冲击，三驾马车——贝伐珠单抗（Avastin）、利妥昔单抗（Rituxan）和曲妥珠单抗（Herceptin）的销售额已经近乎停滞，2023年销售额合计不足45亿瑞士法郎，相较于巅峰期缩量近80%，如何破局一直困扰着罗氏。
双抗药物可谓给罗氏回了一大口血，2024年上半年，全球双抗药物市场规模达到了60亿美元，而罗氏的两款非肿瘤双抗药物（治疗血友病的Hemlibra和治疗眼科疾病的Vabysmo）的销售额就高达48亿美元，占整个双抗市场的80%。、
图片3：Vabysmo、Hemlibra销售情况
来源：参考来源3
从增长速率来看，这两款双抗药物还处于快速放量阶段，已成为罗氏继三架马车之后的又一核心增长点。
而对于康方生物而言，借助双抗药物依沃西的优异疗效，在头对头击败药王K药后，已经让其成为资本市场的新宠儿。
在9月消息公布后康方生物一周内股价大涨50%，其海外合作伙伴Summit Therapeutics的股票更是一周爆拉160%，全年涨幅更是达到惊人的1123.37%，登上美国热搜。
双抗药物市场的未来，所有人都已选择用手投票。
02
火热入局
双抗市场已成为公认的下一个金矿，自然会有众多药企跑步进场。
据统计，截至2024年8月全球进入临床阶段的双抗药物共约458项，中国进入临床阶段的ADC药物共约186项，约占全球41%。除已获批药物，近90%药物处于Ⅰ期、Ⅱ期临床，仅20款处于III期临床阶段、4款处于上市申报阶段。
图片4：进展较快的双抗药物研发情况
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从热门靶点来看，全球在研双抗药物的靶点前十分别为CD3、PDL1、EGFR、PD1、4-1BB、HER2、VEGF、CD47/SIRPα、BCMA、CD19等，可以看出CD3占据核心地位，可能由于其介导的激活T细胞的关键角色所具有的通用性。
图片5：双抗药物热门靶点
来源：参考来源4
研发如火如荼，据统计数据，目前全球在研项目排名第一的是全球双抗之王罗氏，而在中国排名第一的却是百济神州，在研数量远超康方生物。
这说明了百济神州作为国内创新药一哥的实力，同时也提醒着目前的“双抗一哥”康方生物需要加快步伐。
从BD交易来看，目前的交易主要发生在国内，据不完全统计，自2022年至今，国内已达成20项与双特异性抗体相关的交易，其中2023年已有7起交易，主要以国内企业对外授权为主（其中有6项交易总金额超过10亿美元）。最引入关注的，自然是2022年康方生物与Summit Therapeutics就依沃西单抗达成的授权交易，其总金额高达50亿美元。
图片6：2022年至今BD交易情况
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在先行者罗氏与康方生物已经摘得了好果子的情况下，双抗药物市场已经进入到火热状态且有稳定的预期收益，这一点已经非常清晰。
那么在此基础上，我们还能看到些什么？
03
未来一角：1+1与0到1
近20年来兴起了很多创新疗法，如免疫疗法、RNA疗法、基因疗法、靶向药物治疗、抗体偶联药物疗法、双抗药物疗法等。
对于药企而言，每一次新机制新靶点的出现，都是一次不得不面对的大考。
由于专利悬崖以及蜂拥而至的竞争者们的存在，药物市场永远不可能存在偏安一隅与躺平的可能性。要么创造出新的重磅药物进入接力赛，要么黯然退场。强如霸占全球药王十年之久的修美乐，也在专利到期和生物类似药的冲击下重挫，销售额大幅下滑。
因此，新的重磅药物开发是必须的。目前的药物开发主要有两种模式：
• 第一种，即“0-1”：
药物发现的关键在于找到强效的靶点，基于基础研究探索得到的新靶点所产生的第一款药物被称作“first in”，即完成了0-1的过程。
随着药物开发能力的提升，迭代药物逐渐出现，即围绕着靶点设计的新型药物出现，即“best in”，完成了1-1.5乃至2.0的过程。在肿瘤领域无论是此前的小分子药物、单抗药物还是免疫疗法都是如此。这是一个线性的增长过程。
• 第二种，即“1+1”：
新的作用机制与靶点的应用都需要大量的时间去验证，似乎部分药企已经找到了一些取巧的方法，即“1+1＞2”的模式，对于现有的药物或者靶点进行联合设计、用药。
如双抗药物：上文已有详细介绍，即通过将目前已经经过时间验证的靶点进行联合设计从而节省开发成本，增强疗效。罗氏、康方均已显著获益。
如ADC药物：比如第一款ADC药物恩美曲妥珠单抗，即是罗氏通过连接子将曲妥珠单抗（Herceptin）和化疗药物DM1联合，利用抗体的靶向性，直接将毒性药物输送到特定的癌细胞，能够更有效地杀伤HER2阳性的肿瘤细胞。
如联合用药：比如罗氏的Phesgo（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗联合给药）于2020年6月获得美国FDA批准上市。Phesgo是一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的组合药物，结合了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，并以皮下注射的形式给药。这种给药方式为患者提供了更便捷的治疗选项，相较于静脉输注，缩短了给药时间。
要知道曲妥珠单抗由于专利到期后销售额早已经巨跌80%以上，而通过联用药物这一思路，目前Phesgo上市后已经快速放量突破十亿大关，并且2024年上半年财报显示销售额已达8亿瑞士法郎，同比增长60%。
这一思路同样也是药王K药默沙东所持续在做的事情，为了延长药物寿命，经过FDA官网数据统计，笔者发现K药目前在FDA批准的42项适应症里面包括16项联合治疗（培美曲塞、铂类化疗、紫杉醇等）。
对于现有成熟的药物或者靶点进行联合设计、用药，在开发效率、成功率乃至药物市场寿命提升来说，无疑都是一种十分有效的手段。这是一个指数式的增长过程。
因为从基础研究而来的全新机制与全新靶点开发周期长，风险高，还需要大量时间成本去验证。
1+1与0到1两种开发逻辑没有对错，短期内对较成熟机制、靶点进行利用、开发无可厚非。
但是长远来看，就如历年来诺贝尔生理学或医学奖的表彰情况一样，细胞周期、RNA干扰（RNAi）、癌症免疫疗法的免疫检查点、mRNA疫苗，那些真正的0-1的过程才是人类之福与制药行业根基。
来源：
1、双抗研究专题，太平洋证券
2、多领域展现巨大应用潜力，双抗药物进入“寻宝”竞速赛，第一财经
3、罗氏财报整理
4、国产创新药颇具全球竞争力，出海仍为大方向，东吴证券
5、双抗交易火热，国产创新成果丰富,东方证券
6、A pivotal decade for bispecific antibodies?
https://doi.org/10.1080/19420862.2024.2321635
