创造出一款重磅炸弹需要什么条件，制药巨头每上市一款产品背后的研发成本是多少？

01

重磅炸弹的温床在内还是在外

市场上风光无限力透纸背的重磅炸弹，尽管很多都来自于大型制药公司，但问其出身，许多其实并非这些巨头自研。根据Evaluate Pharma 的数据，2014-2023年间，81 家拥有重磅炸弹的公司是通过交易实现的。尽管如此，仍然有105家公司的重磅炸弹资产是内部研发或者在临床阶段之前收购的（图1）。

图1. 2014-2023年间上市的重磅炸弹资产所有者来源对比图。（图片来源：Scrip）

许多自行开发重磅药物的公司都是大型制药公司，包括开发 Ozempic（semaglutide）的诺和诺德公司和开发了 Tremfya（guselkumab）的强生等巨头。

还有一些产品通过授权许可给其他公司进行生产和销售，为原始开发公司带来巨大的收入。如Sarepta Therapeutics, Inc.开发的杜氏肌营养不良基因疗法Elevidys，该产品与罗氏合作。根据Evaluate的预测，Elevidys将在2028年为Sarepta带来24亿美元的收入。

02

重磅资产的前世与今生

从重磅炸弹资产上市途径的所有权角度来看，重磅资产的命运大致可分为以下几种：

临床阶段前便易主：Keytruda

2023年的药王Keytruda 最初是由 Organon 的科学家发现，2007 年 11 月被先灵葆雅 (Schering-Plough) 以 144 亿美元收购，彼时Keytruda（尚未有Keytruda的名称，更准确的称呼应该是Pembrolizumab）仍处于临床前阶段。

2009 年 11 月，默沙东以 411 亿美元收购了先灵葆雅公，Pembrolizumab仍尚未进入临床。默沙东最初对这个项目兴趣并不高涨，直到 2011 年将Pembrolizumab进入转移性癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌的 I 期临床，其命运的齿轮才朝向开挂的方向运转。Keytruda于2014年首次获批用于治疗黑色素瘤，并于2016年成为重磅炸弹。2023年Keytruda正式坐上了药王宝座，那一年它为默沙东带来250亿美元的销售额。预计Keytruda的销售将在其专利到期的前一年2027年实现313亿美元的峰值高度。2014-2028年间它将为默沙东创造出超过2510亿美元的财富。

临床试验过程中易主：Opdivo

BMS的Opdivo（nivolumab）也是通过收购而来。BMS在2009年以24亿美元收购了Medarex。Medarex于2006年开始了nivolumab的首次临床试验。尽管如此nivolumab也不是Medarex的自研产品，而是来自日本小叶制药。

Opdivo 于 2014 年 12 月首次获批用于治疗黑色素瘤，并于次年获得重磅炸弹地位。预计其将在2027年实现135亿美元的峰值销售。2014至2028年，Opidivo将为BMS带来1255亿美元的销售收入。

上市后易主：Ultomiris

阿斯利康于 2021 年 7 月以 133 亿美元收购Alexion Pharmaceuticals时，后者开发的阵发性睡眠性血红蛋白尿疗法 Ultomiris已经上市两年。彼时Ultomiris尚未晋身重磅炸弹行列，但已经露出重磅潜质。2022年Ultomiris实现了突破10亿美元年销售额的目标，阿斯利康的收购得到回报。预计Ultomiris将在2028年实现52亿美元的峰值销售，2022至2028年为阿斯利康带来超过300亿美元的总收入。

自主研发：Ofev

勃林格殷格翰在内部发现酪氨酸激酶抑制剂nintedanib后坚持自主开发，并于2005年首次将Ofev投入临床试验。该药物于 2014 年获批用于治疗特发性肺纤维化，并于 2017 年成为重磅炸弹。预计Ofev今年就将迎来53.1亿美元的峰值销售。到2028年，估计其总销售额将达到329亿美元。

03

制药巨头的“重磅运”

从 2014 年初到 2023 年底，美国批准了 170 种重磅炸弹药物。需要指出的是，此处的重磅炸弹不仅包括已经跨入年销售额10亿美元大关的产品，也包括那些被看好在2028年之前能够实现这个目标的潜在重磅药物。且如果一款产品为两家公司所持有，必须至少一家实现10亿美元目标才被视为重磅产品，而非总和销售。与之相反的是，如果一款产品为多家公司都带来超过 10 亿美元收入，例如 Enhertu（第一三共和阿斯利康），则被计算两次。最后，如果资产收购发生在临床试验开始之间，则将被视为收购者内部资产开发。

从重磅炸弹持有者角度分析，礼来是近年来获得重磅炸弹药物最多的公司之一。从收购的角度来看，重磅资产可以通过三种方式进行所有权的转移：产品购买、授权和企业购买。

外部获得的重磅炸弹药物中，有4款（2款获批前，2款获批后）是通过资产购买获得的；有23款（20款获批前，3款获批后）是通过授权获得的。在早期临床阶段发现药物的前景并签署授权可能是一种利润丰厚的策略。如果出现问题，被授权方无需支付里程碑费用和特许权使用费；有49款（28款获批前，21款获批后）是通过将对方企业收购的方式获得，这种模式显然最受欢迎（图2）。

图2. 通过外部方式获得的2014-2023年期间获批重磅炸弹的途径分布图。（图片来源：Scrip）

从制药商角度来看，坐拥2014-2023年间获批的重磅炸弹产品数量最多的是阿斯利康和礼来，均为13款（图3）。但礼来有8款重磅资产属于内部开发，而阿斯利康只有2款（还有2款临床前购买的资产和1款临床前授权的资产）。然而阿斯利康的重磅炸弹预计将在2028年为他们带来3060亿美元的总销售额，而礼来为2830亿美元。

在重磅资产排名前十的制药巨头中，吉利德自主研发的比例最高，其9款重磅资产中有7款是内部开发的，比例为78%。BMS的10款重磅产品中有8款是通过外部途径获得，其中740 亿美元收购 Celgene 的交易获得四款重磅资产，2009年以24亿美元收购Medarex获得Yervoy (ipilimumab) 和 Opdivo (nivolumab)。

图3. 重磅资产的开发商分布图。（图片来源：Scrip）

04

外部收购的背后原因

为什么外部收购方式获取重磅资产的模式越来越为制药巨头所青睐？这与当今研发成本的不断攀升直接相关。根据Idea Pharma的最新研究，制药行业排名前30的公司2023年共获得了30款产品的批准。它们的产品总销售额达到8250亿美元（平均每家275亿美元），2023年研发支出为1910亿美元（平均64亿美元），占收入的23%。这30家药企在2023年拥有1160项I期临床、1067项II期临床、293项III期临床，以及21项上市后验证性研究。

图4显示了30强药企2019-2023年间获批产品数量以及平均每款获批产品的研发成本。可以从中看出，对于这些大型企业，每获得一项监管批准通常都要付出超30亿美元的研发成本。其中2020年成本最高，超过了50亿美元。高额的研发成本也解释了制药巨头为什么越来越看重通过外部引进的方式获得重磅资产的动机。当然，在研发成本的计算中，资产和企业并购也通常被计算在内。但无论如何，通过外部方式，无论是购买企业、资产还是获取授权，已经成为制药巨头获得重磅资产的重要途径。

图4. 30强企业2019-2023年获批产品数量以及每款获批产品研发成本走势图。（图片来源：Idea Pharma）

参考：

Cairns, E. Development Versus Dealmaking: How To Obtain A Blockbuster. Scrip. 16. 05. 2024.

Pharmaceutical Innovation and Invention Index 2024. Idea Pharma.