银屑病是一种以干燥和鳞状皮肤病变为特征的慢性炎症性皮肤病，银屑病是由角质形成细胞异常增殖、血流量增加和皮肤中免疫细胞积聚引起的。银屑病的发病机制涉及免疫细胞与其细胞因子之间的复杂相互作用。如果不治疗，银屑病会导致严重的合并症，包括心脏病发作、中风、抑郁症、糖尿病、癌症、代谢综合征、肾病和肝病。对细胞因子在银屑病中作用的研究导致了靶向治疗，以减轻症状和减缓疾病进展。

以下是关于某些类型的细胞因子在银屑病发展中所起作用的五件事。

1.细胞因子失调在银屑病的发展中起着重要作用。

银屑病的特征是持续的炎症、不受控制的角质形成细胞增殖和免疫系统失调。先天性和适应性免疫反应的失调会导致银屑病炎症。银屑病可由创伤、烧伤、感染或激活表皮角质形成细胞的药物引发，导致各种血液和免疫细胞被招募到皮肤并释放各种细胞因子。活化的角质形成细胞还释放抗菌肽（AMP），形成复合物并刺激幼稚T细胞成为效应细胞，如1型T辅助细胞（Th1）和17型T辅助淋巴细胞（Th17）。这些T细胞亚群产生直接或间接作用于角质形成细胞的细胞因子，导致异常增殖。与银屑病风险密切相关的细胞因子是白细胞介素（IL）-2、IL-17、IL-18和IL-23；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；以及干扰素-γ（IFN-γ）。研究表明，这些和其他血清细胞因子水平的显著升高与银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分之间存在相关性，这进一步表明它们在银屑病发病机制中的关键作用。

先天免疫系统的树突状细胞（DC）在银屑病的初始阶段起着重要作用。尽管DC激活的原因尚不清楚，但它可能是角质形成细胞在损伤后分泌AMP的结果。一种AMP LL-37与激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）的DNA结合。这些活化的pDCs产生I型干扰素（IFN-α和IFN-β），进一步导致髓系树突状细胞（mDCs）的表型成熟，有助于Th17的功能和分化。LL-37与RNA的结合通过toll样受体7（TLR7）激活pDCs（它们属于在先天免疫反应中起关键作用的受体家族），后者通过TLR8激活mDCs。这些活化的mDCs然后迁移到引流淋巴结，分泌TNF-α、IL-23和IL-12。然后，IL调节Th17细胞亚群的增殖和分化。

2.IL-1、IL-17、IL-23和IFN-γ在斑块状和点滴状银屑病中起着重要作用。

参与斑块状银屑病发病机制的主要细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、IL-1、IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。这些细胞因子中的每一种都有助于银屑病炎症级联反应。IFN-α属于I型干扰素家族，有助于激活未成熟的mDCs产生IL-15、IL-18、IL-12和IL-23。IFN-γ可能在mDCs产生IL-23和IL-1β以及记忆T细胞产生IL-17中发挥作用，从而促进炎症。TNF-α促进DC产生IL-23。

IL-17是银屑病发病机制中的关键细胞因子之一。角质形成细胞通过产生多种趋化因子、AMP和其他细胞因子（如IL-6和IL-1F9）对IL-17作出反应。IL-17能够招募T细胞和成熟mDCs，同时刺激自身抗原的产生。IL-22在损害角质形成细胞分化、趋化因子产生和诱导血小板衍生生长因子A和AMP表达方面起着重要作用。IL-23通过其受体IL-23R作用于几种不同的免疫细胞，导致细胞因子的产生，有助于产生IL-17的T细胞的扩增、分化和存活。IL-23还促进IL-23R的进一步表达，从而形成自扩增环。IL-1，尤其是IL-1β，刺激角质形成细胞分泌趋化因子，从而吸引更多的IL-17，进一步促进炎症。在点滴状银屑病（一种罕见的银屑病）的情况下，链球菌超抗原会刺激T细胞扩增。超抗原蛋白模仿人角蛋白17蛋白，从而产生IFN-α。

3.TNF-α、IL-6、IL-17和IL-23与银屑病关节炎有关。

在银屑病关节炎（PsA）的情况下，由于适应性和先天免疫反应的激活，细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和IL-23的分泌也会增加，这通常会导致身体表现。细胞因子IL-17、IL-23和TNF-α在PsA的发病机制中起着至关重要的作用。每一种都在疾病的发展和进展中发挥着独特的作用。TNF-α会导致炎症反应，导致持续的关节损伤和炎症。此外，TNF-α通过诱导核因子κB配体的受体激活剂（破骨细胞分化的重要因素），引发降解骨和软骨的酶的产生，并导致骨侵蚀的发展。IL-23促进Th17细胞的活化、分化和增殖，产生IL-17A和IL-22等效应细胞因子。它还介导肠道和关节的炎症，从而充当肠道相关疾病和外周关节之间的联系。

IL-17包括六个已知成员，IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。其中，IL-17A被认为是PsA中的主要促炎细胞因子。IL-17A将Th17细胞、中性粒细胞和先天淋巴细胞吸引到受影响的组织，导致免疫反应和炎症。这种炎症过程导致骨骼和关节损伤，这是PsA的特征。

4.IL-36通路的失调在泛发性脓疱性银屑病中起着重要作用。

泛发性脓疱性银屑病（GPP）是一种罕见但严重的慢性银屑病，可引起皮疹和脓疱形成。GPP的发生是由于IL-36-趋化因子中性粒细胞轴的异常激活、先天免疫反应失调以及中性粒细胞过度浸润GPP病变的真皮和表皮。IL-36细胞因子IL-36α、IL-36β和IL-36γ负责招募和激活中性粒细胞，在GPP发病机制中起着重要作用。

在正常情况下，IL-36受体激动剂水平的升高会平衡IL-36激动剂，而IL-36受体保持无活性或信号传导水平较低。如果IL-36轴由于IL36RN突变（负责IL-36受体激动剂活性）或IL-36激动剂活性的增加而过度激活，则会导致中性粒细胞趋化性和皮肤中性粒细胞驱动的炎症反应增加，从而导致GPP的发展。

5.靶向特定细胞因子的生物制剂改善银屑病症状并减缓疾病进展。

对银屑病病理生理学的深入了解导致了针对该疾病炎症途径中常见的特定细胞因子的生物制剂的开发。银屑病的生物制品是针对TNF-α/IL-23/IL-17炎症轴的免疫调节剂。

四类主要的生物制剂是TNF-α抑制剂、IL-12/IL-23抑制剂、IL-17抑制剂和IL-23/IL-39抑制剂。美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗斑块状银屑病和银屑病的四种TNF-α抑制剂是阿达木单抗、塞妥珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗。

目前，ustekinumab是唯一一种经美国食品药品监督管理局批准的靶向p40亚基的IL-12/IL-23抑制剂，已被批准用于治疗活动性银屑病和中重度斑块状银屑病。美国食品药品监督管理局批准用于中度至重度斑块状银屑病的IL-17抑制剂是比美珠单抗、布罗达鲁单抗、ixekizumab和secukinumab。Ixekizumab和secukinumab也被批准用于PsA。选择性靶向IL-17A和IL17-F的Bimekizumab目前正在进行3期临床试验，作为PsA的治疗方法，但已在其他国家获得批准。还有三种经美国食品药品监督管理局批准的IL-23/IL-39抑制剂可用于治疗斑块状银屑病：guselkumab、risankizumab和tildrakizumab。Guselkumab和risankizumab也被批准用于治疗PsA。

除了用于斑块状银屑病和PsA的生物制剂外，IL-36受体激动剂spesolimab对GPP也非常有效。在2022年获得批准之前，没有专门针对GPP的FDA批准的治疗方法。spesolimab最初被批准用于治疗GPP发疹，现在被用作维护治疗。

Janus激酶（JAK）抑制剂是一类新兴的口服小分子抑制剂，用于治疗银屑病。目前，批准用于银屑病的JAK抑制剂是用于斑块型银屑病的deucravacitinib和用于PsA的tofacitinib和upadactinib。

资料来源

Medscape Dermatology