糖尿病有望逆转!国产原创降糖药,已获批上市

觅翠评健康 2023-11-17 09:55:02

糖尿病的年轻化已经表现得愈发明显。虽然我国的糖尿病患者数量庞大,但是接受治疗且控制良好的人并不多。

中国成年人群糖尿病的标准化发病率为10.9-11.2%;然而,这些患者中只有32.2-49.0%接受了治疗,大约一半的接受治疗的患者没有达到令人满意的血糖控制水平【1】。

如何帮助患者将血糖控制在理想范围是困扰医生的主要问题。尽管最近市场上推出了新的降血糖药物,但这些药物仍然不能满足血糖控制的临床需求。

以往推出的降糖药主要以化学成分为主,但其实草药也有着广泛的药理作用。在中国和其他国家,使用草药预防和治疗糖尿病的情况有很好的记录。

近几年我国自主研发了原创降糖新药,其本质是中草药,商品名称为桑枝总生物碱片。既往的研究已经证明了一些从桑树部分提取的草药具有一定程度的降血糖作用。

那么这种新药究竟是何方神圣呢?下面我们一起来揭开庐山真面目。

一、桑枝总生物碱片究竟有何特殊

桑枝总生物碱片是我国原创的口服降血糖新药,于2020 年正式上市投入使用,是目前糖尿病治疗药物中少有的天然药物。

桑枝总生物碱是以种桑养蚕过程中的废弃物“桑枝”为药材,经提取、分离、纯化而得。桑枝的主要成分包括生物碱、黄酮类化合物、多糖、香豆素、氨基酸和有机酸。

在非临床研究中,研究者发现桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确、质量可控和降血糖作用显著等特点。

相关的动物试验观察到,在四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠和大鼠中,桑枝总生物碱已被证明可降低禁食和非禁食葡萄糖水平,并延长蔗糖或淀粉负荷后的葡萄糖峰值浓度。

此外,动物实验表明,桑枝总生物碱改善胰岛素抵抗,增加基础胰岛素水平,并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

药理学研究表明,桑枝总生物碱治疗糖尿病的有益作用可能通过几个治疗靶点介导。其中,肠道α-葡萄糖苷酶是桑枝总生物碱最具特征的靶标。

亚洲人通常依赖淀粉类食物作为热量的主要来源,因此,α-葡萄糖苷酶抑制剂经常被用作治疗该地区糖尿病患者的一线药物。然而,既往推出的药物由于对α-葡萄糖苷酶的选择性低,服用后常常引起一些腹胀、腹痛和腹泻等胃肠道反应。

体外实验表明,桑枝总生物碱对蔗糖酶和麦芽糖酶具有显著的抑制作用,其抑制作用与阿卡波糖相当或略强。然而,桑枝总生物碱对淀粉酶的抑制作用远弱于阿卡波糖。这表明桑枝总生物碱具有更强的双糖酶选择性,可能有助于减少胀气等胃肠道反应。

由北京协和医院牵头完成的多中心临床试验,发现单用或联合二甲双胍治疗,桑枝总生物碱均具有良好的降糖化血红蛋白效果,且不良反应显著低于对照药物阿卡波糖【1】。

此外,单药及联合用药可更及时地改善2 型糖尿病患者的餐后1 h 血糖,还显示出良好的降低体重、调节糖脂代谢等多种综合获益,突显了天然药物独特的多重药理作用优势【1】。

另有一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心试验显示,应用治疗24周后,糖化血红蛋白的变化与基线相比显著降低,且效果远好于安慰剂。

在该研究中,研究者还以阿卡波糖为阳性对照,评估了桑枝总生物碱片治疗糖尿病的有效性和安全性,以期为其临床应用提供证据。这可能是世界上最大的治疗糖尿病的天然植物药物随机对照试验。

结果显示,这些受试者在8周、16周和24周的随访评估中,桑枝总生物碱组和阿卡波糖组的糖化血红蛋白水平均显著低于基线,但组间差异尚无统计学意义。因此证明桑枝总生物碱片组的降血糖效果并不劣于阿卡波糖【2】。

综上所述,多项研究已经证实了桑枝总生物碱的降糖效果并不比化学合成药逊色,那么这种药是否像传闻所说,可以逆转糖尿病呢?

二、糖尿病可以被逆转吗?

传统观念认为,糖尿病只可控制不可治愈,权威指南及临床医师对糖尿病的既往研究多聚焦在控制血糖、改善并发症等方面。近年来,随着对疾病认知水平的提高以及研究的不断深入,研究者尝试以改变思路以期防治本病,即逆转糖尿病。

糖尿病逆转也称糖尿病缓解,众多研究中并未对这两个词汇的异同有过明确的界定和区分,针对糖尿病逆转这一概念,目前亦无公认的定义。

大致来说,糖尿病逆转或缓解是指在停用降糖药的一段时间内,血糖及糖化血红蛋白能够维持在正常或接近正常的水平。

大部分研究者提出的定义为:停药时间在2个月至1年不等,监测空腹血糖<7.0 mmol/L,糖化血红蛋白<6.5%。还有研究者提出如果停用药物超过一年,糖化血红蛋白控制在5.7%以下,空腹血糖低于5.6 mmol/L,可认为是糖尿病完全逆转【3】。

关于逆转糖尿病的机制,说法不尽相同。目前的主流假说当属国外学者提出“双胞胎恶性循环”假说,这个假说的核心观点在于热量限制和胰岛β细胞功能恢复。

其认为如果能通过热量限制来解除过量热卡摄入导致的脂肪堆积,可以加速胰岛β细胞再生,则糖尿病随之逆转。

研究者随即对此开展验证,其对糖尿病患者进行极低热量饮食干预,结果发现,干预组患者胰腺脂肪含量下降,与对照组相比餐后第一时相胰岛素分泌逐渐增加,并在第8周前恢复正常【4】。

由此证实,仅通过饮食能量限制,即可实现糖尿病患者β细胞功能和肝胰岛素敏感性的正常化。

随后一系列的DiRECT研究结果也显示,单纯基于限制饮食,即可使二型糖尿病患者1年及2年的逆转率分别达到45.6%和35.6%;减轻体重大于15 kg,1年和2年的逆转率高达86.1%和70.0%【5】。

当然,在饮食疗法减重以逆转糖尿病的过程中,结合体育锻炼也是协助实现糖尿病有效逆转的重要原因。

饮食疗法逆转糖尿病有赖于减重的程度及延续,一旦体重反弹,逆转效果将大打折扣。因此,饮食疗法结合运动及严格的管理带来的体重减轻的长期维持将有益于糖尿病逆转时间的延长。

我们常说饮食、运动和药物是糖尿病治疗的三架马车。那么除了饮食和运动搭配实现的减重,药物促进胰岛细胞功能的恢复也是实现糖尿病逆转的重要支柱。

既往的降糖药物中,一些口服药物在控制血糖的同时,还具有一定程度保护胰岛功能或者促进胰岛细胞再生的作用,理论上有利于糖尿病前期的逆转。

既往关于逆转糖尿病的研究中,格列酮类药物证据相对较为确切,研究证实其存在逆转糖尿病的相关作用靶点【3】。此外,阿卡波糖、瑞格列奈等药物也有上述作用,但证据较少。

另外,国内部分研究显示,一些中成药物单用或结合饮食及运动疗法,也可明显降低糖尿病前期患者转化为二型糖尿病的几率【6】。

加之上文中也提到新药桑枝总生物碱与阿卡波糖的非劣性对比,而且桑枝总生物碱具有降低体重、调节糖脂代谢等多重作用,这可能提示着我们桑枝总生物碱或许也能够在一定程度上实现逆转糖尿病,但仍需后续的进一步研究证实。

三、小结

桑枝总生物碱是我国原创的降糖新药,是少有的中草药配方降糖药,主要作用靶点为α-葡萄糖苷酶,具有良好的降糖化血红蛋白效果,且不良反应少,还显示出良好的降低体重、调节糖脂代谢等多种获益,有着独特的多重药理作用优势。

药物的临床试验也证实其与阿卡波糖的非劣性,加之其对于减重及调节糖脂代谢等作用,使众多研究者看到了中草药逆转糖尿病的希望。

但要注意的是,逆转糖尿病需要饮食和运动处方的配合。停用口服降糖药后,需要坚持合理的饮食及保持适量有效的运动,真正做到管住嘴迈开腿。

只有使这种健康的生活模式成为习惯,才能真正实现逆转糖尿病,长期保持血糖水平的稳定,远离糖尿病这个健康威胁。

【参考文献】

[1]Qu L, Liang X, Tian G, Zhang G, Wu Q, Huang X, Cui Y, Liu Y, Shen Z, Xiao C, Qin Y, Miao H, Zhang Y, Li Z, Ye S, Zhang X, Yang J, Cao G, Li Y, Yang G, Hu J, Wang X, Li Z, Li Y, Zhang X, Zhang G, Chen L, Hua W, Yu M, Lu C, Zhang X, Jiang H. Efficacy and Safety of Mulberry Twig Alkaloids Tablet for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, and Parallel Controlled Clinical Trial. Diabetes Care. 2021 Jun;44(6):1324-1333. doi: 10.2337/dc20-2109. Epub 2021 Apr 8. PMID: 33832957; PMCID: PMC8247493.

[2]Li M, Huang X, Ye H, Chen Y, Yu J, Yang J, Zhang X. Randomized, Double-Blinded, Double-Dummy, Active-Controlled, and Multiple-Dose Clinical Study Comparing the Efficacy and Safety of Mulberry Twig (Ramulus Mori, Sangzhi) Alkaloid Tablet and Acarbose in Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus. Evid Based Complement Alternat Med. 2016;2016:7121356. doi: 10.1155/2016/7121356. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27547230; PMCID: PMC4980533.

[3]杨雪, 陈国芳, 刘超. 逆转2型糖尿病的现状与展望 [J] . 中华糖尿病杂志, 2021, 13(7) : 666-672. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210305-00127.

[4] TaylorR, Al-MrabehA, SattarN. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(9):726-736. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30076-2.

[5] LeanM, LeslieWS, BarnesAC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5):344-355. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3.

[6] PangB, NiQ, LinYQ, et al. Traditional Chinese patent medicine for treating impaired glucose tolerance: a systematic review and Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. J Altern Complement Med, 2018, 24(7):634-655. DOI: 10.1089/acm.2017.0302.

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