前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述胱硫醚β-合酶、蛋氨酸合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是调节细胞内和血浆中同型半胱氨酸浓度的三种主要酶；继发于遗传缺陷或遗传多态性的酶活性降低会导致同型半胱氨酸蓄积，在其毒性浓度下，血管疾病会过早发生（Zaric BL，et al. Curr Med Chem 2019; 26:2948-2961）。血浆同型半胱氨酸的升高与氧化应激有关（Tyagi N，et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 6:2649-2656），可能会诱导蛋白质的翻译后修饰（Schoneich C. Antioxid Redox Signal 2017; 26:388-405），而血浆凝血酶原（PT）在体外易受氧化激活（Rota S，et al. Blood 1998; 91:508-515）。两项队列研究表明，纯合子MTHFR TT基因型携带者与杂合型或野生型携带者相比，首次静脉血栓栓塞的发病年龄提前10年（Ames PRJ，et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2021; 32:382-386），肝硬化门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）发病年龄提前8年（Ames PRJ，et al. Dig Dis Sci 2023; 68:1332-1338），提示首次血栓形成的预期年龄可能代表了MTHFR TT基因型的临床型。特发性尤其是未经及时治疗的PVT是一种罕见的、可能危及生命的血管闭塞（Qi X，et al. Hepatol Res，2004; 44: E480-498）；尽管病例对照设计不能提供关于早期门静脉堵塞的信息，但部分特发性PVT可以解释为遗传性血栓形成（Egesel T，et al. J Clin Gastroenterol,2000; 30:66-71），包括MTHFR TT基因型（Costache RS，et al. Exp Ther Med 2021; 22:759）。
Blood Coagulation and Fibrinolysis杂志于2024年6月正式发表了一篇题为《纯合MTHFR C677T基因携带者较野生型发生特发性门静脉血栓早20年》的文章。该文章旨在评估MTHFR rs1801133 （C→T667突变）对首次特发性PVT形成年龄的影响，并确定影响首次发生PVT年龄的临床和（或）实验室变量，包括血浆同型半胱氨酸和凝血酶原rs1799963（在20210位点上G→A的突变）（PT GA）突变。
Ames等选取了349例2006年1月至2017年7月期间在福贾医院止血科进行过MTHFR基因分型的首发PVT患者，所有样本都是在抗凝6个月并停止口服抗凝3周后采集的，以减少任何血栓急性期对实验室测定的影响。根据纳入与排除标准，最终共纳入69例受试者进行回顾性队列研究，包括22例MTHFR CC基因型携带者、32例MTHFR CT基因型携带者和15例MTHFR TT基因型携带者。从外周血白细胞中提取DNA后，通过聚合酶链反应寻找MTHFR、凝血因子V Leiden和凝血酶原20210基因型以及Janus激酶2V617F突变（Colaizzo D，et al. J Thromb Haemost 2010; 8:413-416）；血浆同型半胱氨酸通过一种市售的ELISA来测量；抗凝血酶和蛋白C通过显色法和游离蛋白S抗原免疫分析法检测。
研究发现，纯合MTHFR TT基因型携带者与杂合型和野生型MTHFR携带者相比，发生PVT的时间要早20年（31±8 vs. 48±15 vs. 52±13 岁，P=0.001），血浆同型半胱氨酸浓度高于临界值（12.5 μmol/L）的比例更高（73.3 vs. 32 vs. 50%，P=0.04）；MTHFR TT和蛋白C可预测PVT发生的年龄（P<0.0001和P=0.06）；MTHFR TT可预测血浆同型半胱氨酸（P=0.05），血浆同型半胱氨酸可预测PVT的严重程度（P=0.03）；在MTHFR TT组中，血浆同型半胱氨酸与蛋白C呈负相关；与单独的MTHFR TT相比，MTHFR TT+PT GA并未表现出更低的PVT首发年龄（35±9 vs. 30±8岁）。
综上，MTHFR TT基因型与PVT发生更早相关；在MTHFR TT组，血浆同型半胱氨酸与蛋白C的反比关系导致PVT发生过早，而血浆同型半胱氨酸影响PVT的程度。在这种情况下，需要重新审视最近将MTHFR基因分型排除在易栓症筛查之外的做法。
重要研究结果分析及其临床意义1. 研究入组流程图
（图源自文献）
该研究共纳入69例受试者，包括22例MTHFR CC基因型携带者、32例MTHFR CT基因型携带者和15例MTHFR TT基因型携带者。
2. MTHFR基因分型的人口统计学、临床和实验室变量
（表源自文献）
MTHFR TT基因携带者发生PVT的平均年龄为31岁，比MTHFR CT基因型携带者年轻17岁，比MTHFR CC基因型携带者年轻21岁（31±8 vs. 48±15 vs. 52±13 岁，P=0.001）。纯合MTHFR TT基因携带者与杂合型和野生型MTHFR携带者相比，更可能有深静脉血栓家族史（P=0.02），每周饮酒更多（12±4 vs. 10±4 vs. 6±4，P=0.01），但本研究MTHFR TT组每周葡萄酒摄入量在意大利的推荐范围内（https://knowledge4policy.ec.europa.eu）。在MTHFR CC组、MTHFR CT组和MTHFR TT组间PT GA杂合子突变比例相似，天然抗凝蛋白的平均血浆浓度也相似。MTHFR TT基因携带者血浆同型半胱氨酸浓度高于临界值（12.5 μmol/L）的比例更高（73.3% vs. 32% vs. 50%，P=0.04），而血浆同型半胱氨酸浓度的中位值并未显著升高。
3. 门静脉阻塞年龄、血浆同型半胱氨酸和血管受累程度的独立预测因素
（表源自文献）
MTHFR TT和蛋白C可预测PVT发生的年龄（P<0.0001和P=0.06）；MTHFR TT可预测血浆同型半胱氨酸（P=0.05）；血浆同型半胱氨酸可预测PVT的严重程度（P=0.03）。
4. 纯合子MTHFR TT基因型患者血浆同型半胱氨酸与蛋白C的相关性
（图源自文献）
在整个队列中，血浆同型半胱氨酸和蛋白C之间无显著相关性，但在MTHFR TT组中，血浆同型半胱氨酸与蛋白C呈负相关，导致PVT发生过早。
总结与展望MTHFR TT基因型携带者发生PVT的平均年龄为31岁，比MTHFR CT基因型携带者早17岁，比MTHFR CC基因型携带者早21岁；MTHFR TT基因型预测了PVT发生的年龄。在这种情况下，需要重新审视最近将MTHFR基因分型排除在易栓症筛查之外的做法。
肝硬化门静脉血栓患病率的多中心研究单位招募
门静脉血栓（PVT），尤其是完全阻塞性PVT，可增加肝硬化患者门静脉压力，进而增加腹水、食管胃静脉曲张破裂出血的风险。当前，妥善处理肝硬化门静脉血栓仍是棘手的临床问题。另外，肝硬化PVT的患病率也尚不明确，国内更是缺乏大型流行病学研究阐明这一问题。为此，北部战区总医院消化内科祁兴顺医生正在准备发起一项全国多中心研究，基于增强CT检查结果以明确肝硬化患者PVT的患病率，并进一步回顾性分析相关危险因素。现诚挚邀请消化科、肝病科、感染科和放射科等相关专业医生参与。若您对这项研究感兴趣，可与我们联系，以获得更详细的研究信息。
译文作者
葛佳枫，北部战区总医院消化内科，沈阳药科大学研究生院
《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审
祁兴顺，北部战区总医院消化内科主任，中国医科大学、沈阳药科大学、大连医科大学、锦州医科大学及辽宁中医药大学兼职硕士生导师，东北大学及中国医科大学兼职博士生导师，北部战区总医院博士后科研工作站博士后合作导师。中国科协十大代表。中国抗癌协会中西整合癌前病变专委会副主任委员，中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员、肝胆疾病学组委员、微创介入协作组委员，中华医学会肝病学分会肝病相关消化病协作组委员，辽宁省医学会消化病学分会第十一届委员会常委。现任BMC Gastroenterology杂志Senior Editorial Board Member、Therapeutic Advances in Gastroenterology杂志Editorial Board Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor。2016年全军优秀博士论文获得者。入选2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才、爱思唯尔2021及2022中国高被引用学者名单、2022年联勤保障部队学科中坚人才、2022年度军队高层次科技创新人才工程青年科技英才、2022年度“兴辽英才计划”青年拔尖人才。据Scopus统计，H-index为50，总共8390次引用。
