作者：牟向东 李小明 何小鹏 贾立华 关英慧 安福成 陈丽萍 贾琦 肖爱莲 张黎川 肖志华 王玉梅 关巍 刘田田 苏麟

第一作者单位：清华大学附属北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科

通信作者：苏麟

引用本文: 牟向东, 李小明, 何小鹏, 等. 乌美溴铵/维兰特罗在中国治疗慢性阻塞性肺疾病患者的上市后安全性监测研究 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 632-637. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231124-00339.

摘要

目的

评估乌美溴铵/维兰特罗在真实世界临床实践中应用于中国患者的安全性。

方法

采用前瞻性、多中心、单臂、观察性研究，在2020年12月14日至2022年1月30日，从中国的14家研究中心纳入在真实世界临床实践中接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者，共随访24周。研究主要结局为随访期内不良事件和严重不良事件的发生率。

结果

共纳入887例患者，年龄为（67.5±9.6）岁，其中男性689例（77.7%）。大多数患者（98.1%）有慢性阻塞性肺疾病史。468例患者（52.8%）报告了合并药物。在所有纳入的患者中，59例（6.7%）报告了不良事件，21例（2.4%）报告了严重不良事件，其中9例报告了致死性严重不良事件，10例报告了非致死性严重不良事件，2例同时报告了非致死性和致死性严重不良事件。所有严重不良事件，包括致死性事件，经研究者判定均与乌美溴铵/维兰特罗无关。6例（0.7%）发生药物不良反应，其严重程度均为轻度。3例（0.3%）患者报告的不良事件属于重要已确定或潜在风险，经研究者判定均与乌美溴铵/维兰特罗无关。

结论

乌美溴铵/维兰特罗在真实世界临床实践中应用于中国患者具有良好的安全性，未观察到与该药相关的新的安全性信号。

长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonist，LAMA）与长效β2受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA）二联复合制剂是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）稳定期药物治疗的初始方案之一，能有效地改善患者的肺功能和症状［1, 2］。乌美溴铵/维兰特罗是全球首个获得美国食品药品监督管理局批准的固定剂量LAMA/LABA联合药物，于2018年获批进入中国，用于慢阻肺患者的长期维持治疗［3, 4］。目前已有多项临床试验评估了乌美溴铵/维兰特罗治疗慢阻肺患者的有效性和安全性，结果表明乌美溴铵/维兰特罗在有效改善患者肺功能同时，也表现出良好的安全性［5, 6, 7, 8, 9, 10, 11］。然而，这些研究通常排除伴有某些特定合并症或接受某些合并治疗的患者［12］，与真实临床实践中的慢阻肺患者存在差异。本上市后观察性研究旨在评估乌美溴铵/维兰特罗在真实诊疗世界中应用于中国患者的安全性特征。

对象与方法

1. 研究设计：本研究是一项为期24周的前瞻性、多中心、观察性研究，旨在评估在真实世界临床实践中，乌美溴铵/维兰特罗在中国患者中的安全性特征。研究严格遵守临床试验质量管理规范指导原则以及赫尔辛基宣言中的伦理原则，已获得北京清华长庚医院伦理委员会的批准（20039-1-01）。

2. 研究人群：本研究的主要纳入标准：（1）正在使用或者开始使用乌美溴铵/维兰特罗作为适当医疗用途；（2）患者或其法定代表人理解并签署知情同意书；（3）具有遵守研究程序的能力。排除标准：（1）经研究者判断不适合纳入研究；（2）对乌美溴铵/维兰特罗过敏。

3. 研究方法：乌美溴铵/维兰特罗的处方和使用遵循日常临床实践，同时研究期间记录合并用药的使用情况。所有入组患者于第1天、第2、12和24周接受访视。首次访视在研究中心完成，后续访视可在中心或通过电话完成。研究者记录随访期间出现的所有不良事件，并在获悉事件的24 h内评估其是否与乌美溴铵/维兰特罗相关。不良事件和病史使用监管活动医学词典（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）25.0版进行编码，合并用药使用WHODrug Global 2022年3月版进行编码。

4. 研究结局：本研究主要结局为24周随访期间内不良事件和严重不良事件发生率，次要结局包括24周随访期间内的药物不良反应（已知和非预期）的发生率，以及重要已确定或潜在风险的发生率。

5. 统计学方法：依据药物重点监测管理规范（试行）的要求，本研究计划纳入3 000例接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者，以收集不常见的不良事件以及发生频率为0.1%或更高的未知不良事件相关信息。基于该样本量，可检出至少一例发生率为0.1%的不良事件病例的概率为95%。本研究为观察性研究，未设计正式的假设检验，采用描述性统计分析呈现数据，正态分布连续变量以x¯±sx¯±s（范围）描述，非正态分布数据以中位值（范围）描述，分类变量将按数量和百分比进行总结。本研究根据安全性人群计算各类不良事件的发生率，安全性人群定义为至少接受一剂乌美溴铵/维兰特罗治疗的患者。

结果

一、入组情况和基线特征1. 入组情况：从2020年12月14日至2022年1月30日，本研究在中国的14家研究中心共入组887例患者。共836例（94.3%）患者完成研究，51例（5.7%）患者提前终止研究（图1）。

图1 836例患者入组流程图2. 人口学与基线特征：入组的患者中以男性为主（77.7%），年龄30~98（67.5±9.6）岁，体重指数（body mass index，BMI）为14.5~41.6（23.7±3.8）kg/m2，绝大多数患者既往已诊断为慢阻肺（98.1%），67.6%的患者合并除慢阻肺外的其他疾病史。共有64例患者提供了吸烟史数据，吸烟量为1~55（12.6±15.5）包年，吸烟年限为10~60（34.7±10.6）年。二、合并用药情况在研究期间，超过一半的患者（52.8%）报告了合并用药。最常见的合并用药种类为阻塞性气管疾病药物（45.8%）。其他常见的合并用药种类（≥5%的患者使用）为感冒咳嗽类药物（31.9%）、全身抗菌药物（21.3%）、钙通道阻滞药（19.1%）、治疗糖尿病药物（10.9%）、作用于肾素血管紧张素系统药物（10.7%）、血脂调节药（9.7%）、血液代用品和灌注液（9.6%）、抗血栓药物（9.5%）、心脏病治疗药（7.8%）、未指定的草药和传统药物（6.9%）、用于胃酸紊乱相关药物（6.0%）、用于胃酸紊乱相关药物（6.0%）、β受体阻断药（5.9%）、周围血管扩张药（5.5%）和利尿剂（5.4%）。在治疗呼吸系统疾病的合并用药类别中，超过10%的患者报告的药物成分包括：布地奈德（22.7%）、乙酰半胱氨酸（17.7%）、布地奈德+富马酸福莫特罗（14.4%）、多索茶碱（12.1%）、噻托溴铵（10.8%）和羧甲司坦（10.0%）。三、安全性结果1. 不良事件：在887例患者中，59例（6.7%）患者发生不良事件。大多数不良事件的严重程度为轻至中度，分别为30例和14例，发生在>1例患者的重度不良事件包括肺恶性肿瘤（4例，0.5%）、呼吸衰竭（3例，0.3%）、呼吸困难（2例，0.2%）和肠梗阻（2例，0.2%）。9例（1.0%）患者因不良事件终止治疗。按系统器官分类，常见的不良事件（发生在≥0.5%的患者）为呼吸、胸廓和纵隔系统疾病（2.1%），胃肠系统疾病（1.9%），感染及侵染类疾病（1.6%），各类神经系统疾病（0.9%），肾脏及泌尿系统疾病（0.7%），良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状；0.6%），代谢及营养类疾病（0.5%），全身性疾病及给药部位各种反应（0.5%）和心脏器官疾病（0.5%）。2. 严重不良事件：共21例（2.4%）患者发生了严重不良事件，其中9例报告了致死性严重不良事件，10例报告了非致死性严重不良事件，2例同时报告了非致死性和致死性严重不良事件。致死性严重不良事件包括肺恶性肿瘤（4例，0.5%）、呼吸衰竭（2例，0.2%）、食道癌（1例，0.1%）、肠梗阻（1例，0.1%）、呕血（1例，0.1%）、心肌梗死（1例，0.1%）和心力衰竭（1例，0.1%）。所有严重不良事件，包括致死性事件，经研究者评估均与乌美溴铵/维兰特罗无关。3. 药物不良反应：经研究者判定，6例（0.7%）患者发生了药物不良反应，包括头晕（3例，0.3%）、眩晕（1例，0.1%）、肠胃气胀（1例，0.1%）和尿道炎（1例，0.1%）。其中眩晕和尿道炎为乌美溴铵/维兰特罗的中国获批药物使用说明书中已知的药物不良反应，而头晕和肠胃气胀为非预期的药物不良反应。所有药物不良反应的严重程度均为轻度，且患者预后良好。3例（0.3%）患者继续使用研究药物，1例（0.1%）患者暂停用药，1例（0.1%）患者因尿道炎永久停药，1例（0.1%）患者因头晕永久停药。4. 重要已确定或潜在风险：3例（0.3%）患者报告的不良事件属于重要已确定或潜在风险（心血管和脑血管疾病，或哮喘相关的插管、住院和死亡），包括心力衰竭2例（0.2%）和心肌梗死1例（0.1%）。这些事件经研究者评估均与乌美溴铵/维兰特罗无关。

讨论

本研究是一项非干预性上市后观察性研究，评估了在真实世界临床实践中，乌美溴铵/维兰特罗在中国患者中的安全性特征。研究结果表明，乌美溴铵/维兰特罗在中国患者中呈现出良好的安全性，不良事件发生率较低，大多为轻至中度；不良事件主要涉及的器官系统与先前研究基本相符，未发现与该药物相关的新的安全性信号，与以往临床数据具有一致性［6，8, 9，13］。根据2014—2015年进行的一项全国性横断面调查结果，我国慢阻肺患者的平均年龄为54.9岁，平均BMI为24.7 kg/m2，男性的患病率为女性的两倍多［14］。本研究纳入的患者平均年龄偏高，为67.5岁，这可能与本研究纳入的所有患者均从医院招募有关，因为相比一般患者人群，到医院就诊的患者一般病情偏重、年龄偏高。本研究纳入的患者同样以男性为主，BMI平均值为23.7 kg/m2，均与全国慢阻肺患者人群相当。此外，上海一项横断面调查结果显示，73.9%的慢阻肺患者有合并症［15］，而本研究中有近70%的患者合并有除慢阻肺以外的其他疾病，与之前的调查数据相当。以上结果说明，本研究纳入患者的人口统计学特征和疾病特征与中国慢阻肺患者整体人群大体相似。一项为期24周、全球多中心、双盲、4期EMAX研究显示，在接受乌美溴铵/维兰特罗治疗的慢阻肺患者中，不良事件的发生率为39%（315/812），严重不良事件的发生率为6%（50/812），药物不良反应的发生率为4%（29/812）［11］。相比之下，本研究中不良事件、严重不良事件和药物不良反应的发生率均较低，分别为6.7%（59/887）、2.4%（21/887）和0.7%（6/887）。这可能与研究类型、患者特征存在差异有关。同时，由于本研究在新型冠状病毒感染疫情期间开展，疫情的管控政策对于患者的病情和研究数据收集均存在影响，如更少暴露于外界环境导致接触呼吸道病原体的机会减少，以及远程电话访视可能影响数据收集的完整性等。此外，EMAX为干预性研究，而本研究为纳入使用乌美溴铵/维兰特罗患者的观察性研究，前者的随访频率更高、检查强度更大，更易收集到不良事件。此外，本研究并未对纳入患者的慢阻肺疾病的严重程度进行要求，而EMAX的研究人群均为中重度慢阻肺患者［11］，故后者纳入人群的不良事件发生风险可能更高。与以往研究相似，本研究中极少数患者出现了心血管相关的重要已确定或潜在风险，包括心力衰竭和心肌梗死［1，16］，这可能与参加本研究患者的基线合并疾病以及年龄较大相关，这两例心血管相关事件经研究者评估均与乌美溴铵/维兰特罗无关。绝大多数慢阻肺患者为中老年人［14，17］，是慢性心血管疾病和代谢类疾病的高发人群［18, 19］。因此患者在接受慢阻肺维持药物治疗的同时，时常合并使用治疗心脏病、高血脂和高血压等疾病的药物。本研究中，除了治疗慢阻肺、缓解呼吸症状的药物之外，最常用的合并用药为全身用抗菌药和循环、代谢类疾病药物。这提示，在真实世界临床实践中，管理慢阻肺患者时应注意慢阻肺维持药物对合并疾病的可能影响，以及不同药物间的相互作用。本研究存在着一些局限性。首先，与其他上市后观察性研究类似，本研究未设立对照组，因此无法比较乌美溴铵/维兰特罗治疗相对于其他慢阻肺疗法的安全性特征。其次，由于本研究旨在反映真实世界的临床实践，并未在研究期间对患者使用的合并药物进行限定，因此，无法完全确定在那些使用了与研究药物具有相似作用机制的合并用药的患者中，不良事件的发生以及事件与研究药物相关性的判定会否受到这些合并用药的影响。最后，本研究在新型冠状病毒感染疫情期间开展，可能无法完全反映乌美溴铵/维兰特罗在非疫情期间的安全性特征。本研究提供了乌美溴铵/维兰特罗在中国的真实世界临床实践中的前瞻性安全性数据，结果显示其在中国患者中的整体安全性良好，未观察到与其相关的新的安全性信号。