作者：李世家 马秀红 尹志洋 冯秋月 田占红 王红梅 方秋红

第一作者单位：北京怀柔医院呼吸与危重症医学科

通信作者：方秋红，首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 李世家, 马秀红, 尹志洋, 等. 呼吸困难伴双肺多发阴影[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(8): 761-766. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240113-00028.

摘要

本文报道了1例58岁男性患者，以急性左心功能不全表现就诊，但抗心力衰竭治疗效果不理想。入院后监测到持续发热、影像学进展，支气管肺泡灌洗液检出贝纳特柯克斯体，肺组织病理提示机化性肺炎。患者饲养家兔，发病前曾给孕兔接生，部分幼兔生后死亡，综合考虑为Q热肺炎继发机化性肺炎。针对Q热肺炎抗感染治疗后患者体温正常，进一步加用糖皮质激素治疗，患者症状缓解且肺部阴影吸收。最终明确诊断为Q热肺炎继发机化性肺炎合并心功能不全。

正文

患者男，58岁，职业保洁员，主因“呼吸困难伴咳嗽5 d”于2022年3月11日入院。入院5 d前无明显诱因出现呼吸困难，步行10 m即发作，并有夜间阵发性呼吸困难，伴咳嗽，咳浅黄色黏痰，每日约5~10口，伴双下肢凹陷性水肿，无发热、胸痛、咯血、盗汗、心悸、少尿等，2 d前胸部CT检查（ 图1~4 ）可见双肺弥漫渗出实变影伴双侧胸腔积液，口服止咳祛痰药物治疗，效果不佳。患者自发病以来，意识清楚，精神一般，饮食可，睡眠不佳，大小便正常，体重无明显变化。

图1~4 患者入院前2天（2022-03-09）胸部CT示双肺弥漫渗出实变影伴双侧胸腔积液

图5，6 患者抗心力衰竭治疗2周后（2022-03-23）胸部CT较前（2022-03-09）双肺渗出实变影加重，双侧胸腔积液吸收好转

图7 支气管镜下可见支气管黏膜略充血，可见少许黄色黏液性分泌物，未见狭窄、出血及新生物

图8，9 右肺下叶背段TBLB病理：肺泡管及肺泡内疏松纤维组织结节状增生（黑箭头）（HE低倍放大），结节内可见蓝染的黏液样基质（红箭头）（AB-PAS低倍放大）

图10~12 患者抗贝纳特柯克斯体治疗4周后（2022-04-30）胸部CT较前（2022-03-23）双肺渗出实变影变淡，出现反晕征，双肺胸膜下出现明显网格影，以右肺为著，右中叶及双肺下叶基底部见新发实变影

图13~16 患者糖皮质激素治疗8周后（2022-06-28）胸部CT示双肺渗出实变影大部分吸收既往有高血压病史10余年，血压最高190/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），现口服厄贝沙坦（0.15 g，1次/d），未监测血压；脑梗死病史10年，未遗留后遗症；5年前冠状动脉造影提示三支病变（右冠状动脉近中段60%狭窄，后降支开口90%狭窄，前降支中段闭塞，回旋支中段90%狭窄），诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，未进一步行介入或手术治疗，现口服硫酸氢氯吡格雷（75 mg，1次/d）；高脂血症病史5年，现口服阿托伐他汀钙（20 mg，1次/d，睡前服）。发现血糖升高2 d，未治疗。吸烟史30余年，20支/d；饮酒史30余年，约150 g/d，未戒烟酒。否认家族性遗传病史。体格检查：体温37 ℃，脉率100次/min，呼吸频率20次/min，血压120/70 mmHg，身高175 cm，体重80 kg，意识清楚，精神可，口唇无发绀，浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音粗糙，双下肺可闻及细湿啰音，心界向左下扩大，心率100次/min，律齐，心音有力，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾未触及，无杵状指，双下肢凹陷性水肿。实验室检查：动脉血气分析（未吸氧）：pH值7.44；PaO 2为62.5 mmHg；PaCO 2为28.9 mmHg；HCO 3-为21.9 mmol/L；SaO 2为92.8%。血常规未见明显异常。尿常规：葡萄糖4+，酮体及其他阴性。C反应蛋白为65.9 mg/L［正常参考值（下同）：0~10 mg/L］；降钙素原为0.049 μg/L（0~0.049 μg/L）；ESR为 52 mm/1 h（0~20 mm/1 h）。D-二聚体为4.68 mg/L（0~1 mg/L）。B型钠尿肽为566.00 ng/L（0~100 ng/L）；超敏肌钙蛋白T为 0.121 μg/L（0~0.014 μg/L）。生化：白蛋白为33.90 g/L；血糖为20.70 mmol/L；余肝肾功、心肌酶正常。糖化血红蛋白为14.60%（4%~6%）。肿瘤标志物：癌抗原125为54.86 U/ml（0~24 U/ml）；癌抗原19-9为44.38 U/ml（0~30 U/ml）；胃泌素释放肽前体为78.20 ng/L（<65.7 ng/L），余正常。抗核抗体、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂IgG/IgA/IgM抗体均阴性。心电图：窦性心动过速，心率102次/分，V1-V3导联ST-T改变。胸部CT（ 图1~4 ）：双肺弥漫渗出、实变，沿支气管分布。双侧胸腔积液。心影增大。心脏彩超：左心增大，左心功能减低；左心室射血分数 47%。

讨论

冯秋月（呼吸与危重症医学科）：本病例特点：（1）中年男性，急性病程。（2）主要症状为呼吸困难伴咳嗽，活动及夜间阵发性呼吸困难，伴咳嗽、咳黄痰，双下肢水肿。（3）既往冠心病三支病变，且不适合介入治疗，也未接受冠脉搭桥手术。合并高血压、脑梗死、2型糖尿病、高脂血症病史。（4）体检：体温37 ℃，双下肺可闻及细湿啰音，心界向左下扩大，双下肢水肿。（5）辅助检查血气分析示低氧血症，炎症指标C反应蛋白、血沉轻度升高，B型钠尿肽明显升高，心电图示V1-V3导联ST-T改变，心脏超声示左心大，左心功能减低，胸部CT表现为双肺弥漫渗出实变影伴双侧胸腔积液，可见心影增大。综合上述临床表现及辅助检查结果，首先考虑患者心功能不全、肺水肿可能性大，治疗上给予利尿、扩血管等减轻心脏负荷为主，同时满意控制血糖和血压。其次患者此次发病伴咳嗽、咳黄黏痰，炎症指标轻度升高，考虑存在急性气管支气管炎，反复送检痰病原微生物检查，经验性给予左氧氟沙星抗感染治疗。经抗心力衰竭治疗后，患者双下肢水肿消失，夜间阵发性呼吸困难好转，但仍有显著的活动后气短，化验B型钠尿肽较前下降至312 ng/L，但低氧血症未纠正，遂完善CTPA未见肺栓塞征象。此外，经抗感染治疗，患者咳嗽、咳痰症状有所好转，但入院后监测体温，患者每日低热，体温波动在37.3~38.3 ℃，无盗汗、乏力、食欲减退等表现，复查胸部CT（ 图5，6 ）双侧胸腔积液有所吸收，但双肺渗出实变影加重。马秀红（呼吸与危重症医学科）：从治疗后的变化看，该患者存在心功能不全，但是目前仍然存在的活动后气短、低氧血症以及反复低热都不能用心功能不全解释，提示存在其他病变。患者发热伴肺部阴影需要进行感染性疾病及非感染性疾病的鉴别。（1）感染性疾病方面首先需要考虑社区获得性肺炎，目前静脉点滴左氧氟沙星（0.5 g/d）抗感染治疗12 d效果不佳。病原体方面还需注意：①金黄色葡萄球菌、耐药的G -杆菌：尽管患者合并糖尿病，长期饮酒，但全身感染中毒症状不明显，外周血白细胞及中性粒细胞计数正常，降钙素原不高，多次痰培养为阴性，不支持。②真菌、结核：真菌方面首先需考虑隐球菌感染，隐球菌肺炎可无临床症状，或仅有轻咳、低热等，影像学表现为多发结节、实变，多位于外周及胸膜下，可伴晕征 ［ 1 ］ ，该患者不能完全排除，可完善隐球菌荚膜抗原检测。此外患者 PPD、抗结核抗体、结核感染T淋巴细胞斑点试验均阴性，3次痰抗酸染色阴性，胸部影像学表现及演变也不符合肺结核典型特征，考虑肺结核可能性小。可进一步行支气管镜检查，送检BALF宏基因组高通量测序（metagenomic next‐generation sequencing，mNGS）检测可能的病原微生物。（2）非感染性疾病方面结合此病例特点考虑以下疾病可能性：①机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）：是一种较为常见的间质性肺疾病 ［ 2 ］ 。影像学主要表现为多发实变伴支气管气相和牵拉性支气管扩张，以支气管血管束周围和胸膜下分布为著，还可见反晕征，可以呈现游走性 ［ 3 ］ 。此患者影像表现符合机化性肺炎的特点，此外，肺部听诊入院时为小水泡音，目前近似捻发音，也提示为机化性肺炎可能，可行经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）组织病理学检查以明确诊断。②肺原发肿瘤：患者有长期吸烟史，化验多项肿瘤标志物轻度升高，需要警惕肺癌可能，但患者胸部CT提示双肺多发边界模糊的渗出影，且短期复查明显变化，不符合肺癌影像学特征。化验结果示隐球菌荚膜抗原阴性，血G、GM试验均阴性。于2022年3月30日行支气管镜检查，镜下呈炎性反应（ 图7 ），进行支气管肺泡灌洗，并于右肺下叶背段行TBLB。BALF细菌、真菌涂片及培养均阴性、涂片可见吞噬细胞及嗜中性粒细胞，未见肿瘤细胞。BALF mNGS病原学结果回报：检出贝纳特柯克斯体（序列数为3）。TBLB病理提示机化性肺炎。田占红（感染疾病科）：贝纳特柯克斯体是Q热的病原体，Q热是一种重要的人畜共患病，其自然疫源地在我国广泛分布，病例分布较多的省份有新疆、宁夏、陕西、贵州、广西等 ［ 4 ］ 。最常见的临床表现为流感样症状，包括发热、头痛、肌痛、乏力等，疾病具有一定的自限性，严重者可出现肺炎、肝炎或心肌炎等。Q热肺炎的临床表现及影像学均无特异性，胸部CT可见实变或磨玻璃结节影，呈节段性或外周分布，常被误诊为普通肺炎 ［ 5 ］ 。治疗上成人建议给予多西环素（100 mg，1次/12 h，口服，疗程为14~21 d），米诺环素、阿奇霉素、克拉霉素也都被证实有效 ［ 6 ］ 。实验室检查方面，目前诊断的主要方式，包括血清学、PCR、免疫组织化学检测以及分离培养等，血清学抗体一般在发病5~10 d才能检测到阳性，不适用于疾病的早期诊断，而且受抗菌药物应用的影响，血清学假阴性结果较多，PCR及免疫组化虽敏感性及特异性较高，但操作复杂难以普及应用。由于贝纳特柯克斯体为严格胞内寄生的病原体，培养需要鸡胚、鼠胚等活细胞，难以通过培养确诊。随着mNGS的临床应用，越来越多临床不常规检测的病原体被检出。本例患者BALF mNGS结果检出贝纳特柯克斯体，考虑到此为人畜共患传染病，再次补充流行病学史，追问到患者家中饲养兔30余只，且发病前1个月曾给孕兔接生，接触大量孕兔生产后的排泄物，还有部分幼兔生后死亡。虽然贝纳特柯克斯体在我国牛、羊中感染较多见，但亦有报道证实兔形目动物、啮齿目动物等可感染贝纳特柯克斯体 ［ 7 ］ 。在2023年发表的专家共识中明确指出贝氏柯克斯体为致病性微生物，而致病性微生物在肺内定植可能性很低，阳性结果多考虑为导致感染的病原 ［ 8 ］ 。因此结合患者的流行病学史、临床症状及影像表现，考虑Q热肺炎诊断成立，给予米诺环素（100 mg，1次/12 h，口服）抗感染治疗，同时考虑此为传染病，应转入单间隔离治疗。王红梅（病理科）：该患者经支气管镜肺活检病理示肺组织呈慢性炎，肺泡管及肺泡内可见疏松纤维组织结节状增生，结节内可见蓝染的黏液样基质，考虑为机化性肺炎（ 图8，9 ）。随着肺活检技术的发展，通过病理诊断的机化性肺炎逐渐增加，机化性肺炎作为肺组织损伤修复的一种特殊形式，病理学上只要证实在远端气道包括细支气管、肺泡管、肺泡内有机化结节的存在，即可诊断 ［ 9 ］ 。机化结节主要由疏松的成纤维细胞和富含黏多糖的间质组成，呈圆形或不规则型，边界清楚，填塞于气道内，其内可见胞质丰富的梭形细胞组织，形态易于识别。本例患者肺组织病理为典型机化性肺炎表现，病理诊断并不难，困难在于探寻其背后是否有隐藏的病因，即区分是隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）还是继发性机化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）。如组织病理学改变在机化性肺炎的基础上合并其他病理表现，如：肉芽肿、坏死、血管炎等提示SOP可能 ［ 10 ］ 。但由于病变分布不均、取材较小以及疾病所处的阶段等多种影响因素，SOP组织病理学上也可以仅表现为单纯的OP。因此诊断的金标准为基于临床-影像-病理的多学科讨论。该患者肺组织病理表现为典型的机化性肺炎特征，未见显著的炎症细胞浸润，抗酸染色及六胺银染色均为阴性，是否为感染继发OP，需要结合临床及影像综合判断。马秀红（呼吸与危重医学科）：患者调整为米诺环素治疗后第2天，体温降至正常。第5天呼吸困难较前好转，复查动脉血气分析未吸氧时氧分压86.6 mmHg，复查C反应蛋白降至8.8 mg/L，考虑抗贝纳特柯克斯体治疗有效，支持Q热肺炎诊断。针对机化性肺炎，一旦诊断首先需要明确是否为继发性。机化性肺炎继发于风湿免疫性疾病较为常见，该患者无皮肤、关节等多系统受累表现，化验自身免疫相关抗体均阴性，目前无风湿免疫疾病证据。反复追问病史，患者无特殊用药史、无染发史，从事保洁工作，主要是清理生活垃圾，未发现其他可以引起OP的相关因素，综合考虑为Q热肺炎继发OP可能性大。鉴于目前患者呼吸困难有所减轻，可以出院继续针对Q热肺炎足疗程治疗，暂不加糖皮质激素。出院后密切随访呼吸困难及咳嗽等症状，严格控制血糖，根据患者症状及肺部阴影的变化决定是否进一步治疗机化性肺炎。患者出院后继续服用米诺环素，未再出现低热症状，食欲精神好，无明显咳嗽、咳痰。但3周后自觉活动后气短无进一步改善，听诊双肺底可闻及明显的捻发音。复查胸部CT（ 图10~12 ）可见原双肺实变影明显变淡，呈现反晕征表现，双肺胸膜下出现明显网格影，以右肺为著，右中叶及双肺下叶基底部可见新发实变影，其内可见支气管气像。考虑患者已经接受足疗程的抗贝纳特柯克斯体治疗，目前以活动后气短为主，影像学改变呈现典型的机化性肺炎特征，且血糖得到满意控制，主要矛盾转为机化性肺炎，遂加用糖皮质激素（静脉滴注甲泼尼龙1 mg/kg）治疗，3 d后患者活动后气短明显改善，激素逐渐减量，复查胸部CT（ 图13~16 ）肺部阴影明显吸收。方秋红（北京朝阳医院呼吸与危重症医学科）：动物感染贝纳特柯克斯体主要表现为自发流产、子宫内膜炎、不孕、乳腺炎等，因此人感染贝纳特柯克斯体最常发生于给动物接生时，通过接触胎盘或生产排泄物感染 ［ 11 ］ 。另外，由于贝纳特柯克斯体的体外存在形态为小变异体孢子，具有较强的环境抵抗力，可以经空气传播到疫区几公里以外的乡村，很多病例报道无明确流行病学史 ［ 12 , 13 ］ ，而是呈现散发态势，所以尽管本患者无Q热疫区接触史，但结合贝纳特柯克斯体的特点和患者的孕兔接生史，综合考虑Q热肺炎诊断明确。此外，患者初始抗感染效果不佳，调整为针对贝纳特柯克斯体一线治疗药物，体温很快恢复正常，也支持本诊断。而贝纳特柯克斯体检出序列数只有3，考虑可能与该患者Q热肺炎程度较轻、病程迁延、前期应用喹诺酮类（文献报道喹诺酮类对纳特柯克斯体有效，但非一线治疗选择）抗生素及本病原体为胞内菌有关。随着对机化性肺炎的报道越来越多，感染继发的机化性肺炎可能被临床低估，尤其近3年新型冠状病毒感染全球蔓延，有个案报道证实新型冠状病毒感染可继发机化性肺炎，且经糖皮质激素治疗预后良好 ［ 14 ］ 。因此对于感染继发的机化性肺炎首先需要临床大夫加以甄别，经有针对性、足疗程抗感染症状无改善或影像吸收不良的，应想到感染继发机化性肺炎可能，避免抗生素的过度应用。本例患者诊断Q热肺炎，给予米诺环素治疗后体温降至正常，但气短症状持续存在，结合症状、影像及病理表现，考虑感染继发机化性肺炎。国内外对于感染后机化性肺炎的系统性研究相对较少。2019年国内一项对70例感染继发机化性肺炎患者进行的回顾性研究表明，引起机化性肺炎的常见病原菌主要为病毒，此外还包括隐球菌、嗜肺军团菌、大肠埃希菌、曲霉菌、分枝杆菌等 ［ 15 ］ ，罕见有贝纳特柯克斯体感染继发机化性肺炎相关报道。而对于感染后机化性肺炎的治疗，与COP相同，目前仍主张足量应用糖皮质激素治疗 ［ 16 ］ 。一般而言感染继发机化性肺炎预后相对较好，可依据病情适当缩短激素治疗疗程。与COP不同的是，激素治疗可能会导致感染加重，启动激素治疗的时机需要临床大夫结合患者具体情况仔细斟酌。在对此患者随访过程中反复权衡利弊风险，适时给予了糖皮质激素治疗，8周后复查胸部CT（ 图13~16 ）病灶大部分吸收，激素逐渐减量，治疗近半年停用泼尼松，随访至目前未见复发征象，但该患者仍需要继续随访关注复发情况及可能的其他继发因素。综上，该患者呼吸困难伴双肺多发阴影考虑为Q热肺炎继发机化性肺炎合并心功能不全综合因素所致。患者基础冠心病严重，Q热感染继发机化性肺炎进而诱发了心功能不全可能性大，从而以突出的心功能不全表现来诊。回顾诊治过程，临床密切观察病情变化、追问补充病史、综合分析和及时调整诊治策略至关重要。

参考文献（略）