洪武二十五年，太子朱标去世的消息传到云南，负责镇守云南的大明西平侯沐英在这个噩耗的打击下很快病倒，然后追随朱标而去，时年四十八岁。关于沐英的姓氏，一直存在两种不同的说法，一种说沐英本来就姓木，而另外一种则说沐英是为了表达对朱元璋的感激之情，表示自己深沐皇恩，因此才改姓为沐。不管到底哪种说法是对的，但有一点却可以肯定，那就是木英曾经姓朱。

至正四年，沐英出生在濠州定远的一户穷苦人家，她父亲早逝，与母亲两人艰难度日。至正十一年，沐英的母亲也死在了躲避乱兵的路上。至正十二年八岁的沐英流浪到濠州城，被朱元璋发现并且收留。由于当时朱元璋与妻子马氏膝下无子，所以就认沐英为养子，取名为朱英。朱元璋一生共有二十多位养子，但沐英却是第一个，所以沐英虽然不是最年长的，但对于朱元璋和马皇后来说，沐英就是他们的长子。沐英年少明敏，剖决无滞，深得朱元璋夫妇的宠爱。到沐英长大以后，马皇后多次在朱元璋面前称赞沐英，朱元璋也由此对沐英越来越重视。

至正二十二年十八岁的沐英有了他人生中的第一个军职，帐前都尉，任务就是参与镇守镇江。从这一刻开始，沐英真正离开了朱元璋夫妇的照顾。此后的几年，沐英先后驻守广信，协助汤和攻打福建，虽然没有创造什么惊人的战绩，但所有交给沐英的任务，他都出色地完成了。至正二十七年，朱元璋灭掉张士诚以后，局势一片大好。他将沐英召回京城，让沐英改回本姓。洪武三年，朱元璋大封功臣，沐英被封为镇国将军。此后，沐英在大都督府任职，帮助朱元璋处理军务。洪武九年，朱元璋任命邓愈为征西将军，率军征讨吐蕃，沐英随军担任征西副将。邓愈和沐英二人率领大军兵分三进入川藏，一直打到了昆仑山，最终大胜而归。邓愈在写给朱元璋的捷报上称赞沐英，英勇果敢，是一名难得的良将。然而，在班师途中，主帅邓愈却不幸突然患病不治身亡。沐英临危受命，顺利带领大军回朝。

朱元璋论功行赏，追封邓愈为宁河王，册封沐英为西平侯。不久，吐蕃再次发生叛乱。这一次，朱元璋任命沐英为征西将军，蓝玉为副将军，再度讨伐吐蕃。这是沐英第一次担任主帅。他带领大军一路高歌猛进，很快就平定了叛乱，并且俘虏敌军两万余人。之后，沐英率兵攻打蒙古，他翻越贺兰山闪击北元腹地，俘虏北元国公脱火赤，不久又随徐达北伐，沐英奉命出兵古北口，一举攻克了全宁四部。洪武十四年九月，朱元璋任命傅友德为主帅，沐英和蓝玉二人为副帅，率领30万大军远征云南。明军在白石江大败敌军以后，一举拿下了昆明城。第二年二月，沐英和蓝玉携手攻克大理，平定了云南全境。随后，朱元璋下令让傅友德和蓝玉班师回朝，把沐英独自留下镇守云南。沐英镇守云南十一年，平定大小叛乱三十余起，稳定了大明的西南边陲。同时，沐英治理云南十一年，发展屯田，兴修水利，架设桥梁，清剿土匪，兴办教育，让云南百姓从此安居乐业。

洪武二十二年，朱元璋非常想念沐英，特地将他召回京城。云南百姓在听到这个消息以后，全都自发地为沐英送行，送行队伍长达百里，无论男女老幼，全都对沐英依依不舍。他们生怕朱元璋将他调回南京，以后就再也不让他回来了。回到京城，朱元璋在奉天殿赐宴沐英，并高兴地说道，我之所以没有南顾之忧，全是因为有沐英在那儿。沐英听完大受振奋，返回云南以后，更加殚精竭虑。洪武二十五年六月，沐英得到了皇太子朱标去世的噩耗，因为悲伤过度，不久便病逝在云南的任所。朱元璋在两个月之内先后失去了两位长子，他在悲伤之余，命令将沐英的灵柩运回京城安葬，并追封沐英为黔宁王，谥号昭靖，配享太庙。此后，沐英家族连续十五代镇守云南，成为了大明的西南柱石。也成为了明朝唯一一个持续掌握实际领土权力的藩镇。