研究人员分析了 160 多万个老年人的脑细胞，发现了阿尔茨海默病早期的细胞变化，并确定了保护认知功能的干预点。这项研究结合了分子技术和机器学习，区分了阿尔茨海默病的进展和正常的大脑衰老，为潜在的新疗法提供了见解。
一项针对160万个脑细胞的研究揭示了阿尔茨海默病的早期细胞变化和干预机会，并利用先进的技术区分疾病进展和正常衰老。
对老年人 160 多万个脑细胞的分析发现了阿尔茨海默病早期阶段发生的细胞变化。这些发现可能揭示出预防老年人痴呆症这一最常见病因的新策略。
研究还发现了第二个细胞群，它使老年人的大脑走上了一条不同的道路，而不会导致阿尔茨海默病。
哥伦比亚大学神经学家 Philip De Jager表示：“我们的研究表明，阿尔茨海默氏症是一种涉及多种细胞及其相互作用的疾病，而不仅仅是一种功能失调的细胞。”他与哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院神经科学助理教授维拉斯梅农 (Vilas Menon) 以及耶路撒冷希伯来大学的娜奥米哈比卜 (Naomi Habib)共同领导了这项研究。“我们可能需要修改细胞群落以保持认知功能，我们的研究揭示了导致阿尔茨海默氏症的一系列事件中我们可能进行干预的点。”
处理来自 160 万个脑细胞的数据这项研究是一个技术奇迹，巧妙地结合了新的分子技术、机器学习技术和大量老年人捐赠的大脑。
尽管之前对阿尔茨海默病患者大脑样本的研究已经提供了与该疾病有关的分子的见解，但它们并没有揭示出很多细节，例如在导致阿尔茨海默病的一系列事件中这些基因发挥了什么作用，以及哪些细胞参与了这一过程的每一步。
“过去的研究分析了整个大脑样本，但丢失了所有细胞细节，”De Jager 指出：“我们现在有了工具，可以在单个细胞的水平上以更精细的分辨率观察大脑。当我们将其与大脑捐献者死前认知状态的详细信息结合起来时，我们可以从疾病的最早阶段重建大脑衰老的轨迹。”
新的分析需要超过 400 个大脑样本，这些样本由芝加哥拉什大学的宗教秩序研究和记忆与衰老项目提供。
研究人员在每个大脑中收集了数千个受阿尔茨海默病和衰老影响的大脑区域的细胞。然后对每个细胞进行单细胞RNA测序，以读取细胞的活动情况以及哪些基因处于活跃状态。
然后，Menon 和 Habib 开发的算法和机器学习技术分析了所有 160 万个细胞的数据，以识别样本中存在的细胞类型及其与其他细胞的相互作用。
“这些方法让我们对导致大脑功能改变和认知障碍的分子事件序列有了新的认识，”Menon 说：“这要归功于团队有幸从大量大脑捐献者和细胞中生成数据。”
衰老与阿尔茨海默症由于这些大脑来自处于疾病过程不同阶段的人，研究人员得以解决阿尔茨海默病研究中的一个重大难题：确定与阿尔茨海默病有关的细胞变化序列，并将这些变化与正常大脑衰老相关的变化区分开来。
“我们认为，两种不同类型的小胶质细胞（大脑的免疫细胞）开始了定义阿尔茨海默病的淀粉样蛋白和 tau 积累的过程。”De Jager 说。
然后，在病理积累之后，不同的细胞（称为星形胶质细胞）在改变大脑的电连接方面发挥关键作用，导致认知障碍。这些细胞相互交流并带来其他细胞类型，导致人类大脑功能严重紊乱。
“这些令人兴奋的新见解可以指导阿尔茨海默病和大脑老化的创新治疗方法的发展，”De Jager 强调：“通过了解单个细胞如何导致疾病的不同阶段，我们将知道减少每个个体中致病细胞群落活动的最佳方法，让脑细胞恢复到健康状态。”
参考文献：Gilad Sahar Green、Masashi Fujita、Hyun-Sik Yang、Mariko Taga、Anael Cain、Cristin McCabe、Natacha Comandante-Lou、Charles C. White、Anna K. Schmidtner、Lu Zeng、Alina Sigalov、Yangling Wang、Aviv Regev、Hans-Ulrich Klein、Vilas Menon、David A. Bennett、Naomi Habib 和 Philip L. De Jager 撰写的“细胞群落揭示大脑衰老和阿尔茨海默病的轨迹”，2024 年 8 月 28 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-024-07871-6
该研究由美国国立卫生研究院、陈扎克伯格倡议、以色列科学基金会、欧洲研究理事会、中国科技部、迈尔斯基金会和阿尔茨海默病协会资助。
来源：哥伦比亚大学欧文医学中心
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