编者按：近年来，基因治疗技术的迅猛发展已在医学领域取得了令人瞩目的成就。在备受瞩目的ARVO2024会议上，北京协和医院陈有信教授发表了题为“Gene therapy for the treatment of wet AMD patients: Preliminary results”的精彩演讲，引起了广泛关注。《国际眼科时讯》特邀陈教授深入探讨了基因疗法在眼科领域的发展现状，结合我国基因疗法的发展情况，揭示了其广阔的前景。 问 《国际眼科时讯》：请您结合此次会议的见闻和我国基因疗法的发展情况谈谈该领域的发展现状。 陈有信教授 nAMD曾是欧美国家老年人群的主要致盲原因，当时我国的主要致盲原因为白内障。随着医疗技术的不断进步，与年龄相关的慢性眼病逐渐成为我国致盲的主要原因。其中，糖尿病性视网膜病变等慢性眼底疾病尤为引人关注，需要长期乃至终身的治疗与管理。21世纪初，抗VEGF药物的涌现为这类疾病的治疗带来了重大突破。从最早的雷珠单抗，到后来的阿柏西普、我国自主研发的康柏西普、我国齐鲁药业研发的生物类似药，再到法瑞西单抗，这些药物极大改善了nAMD的治疗效果。 据国外一项研究报道，抗VEGF药物在降低因nAMD导致的致盲率方面发挥了重要作用，使致盲率降低了50%，这无疑是一个令人振奋的成果。与此同时，人们发现长期应用抗VEGF药物也存在一些问题。首先，药物价格较高，即使是在发达国家，患者也难以承受终身治疗的费用。其次，长期使用抗VEGF药物的远期效果并不理想，部分患者易复发，甚至出现黄斑萎缩和瘢痕等问题。此外，患者的依从性也是一个挑战，许多患者难以坚持定期随诊。特别是在新冠疫情期间，由于不能按时随诊，部分患者前期的治疗成果前功尽弃。 为了解决上述问题，科学家们一直在致力于探索创新的治疗方法，旨在降低患者的随诊频率和治疗成本。我国现阶段面临着医疗可及性、便捷性以及挂号难等多重挑战，因此，如何有效地延长治疗间隔、减少患者的就医次数成为迫切需要解决的问题。如罗氏公司开发的的眼内植入物（PDS），可将抗VEGF药物的治疗间隔延长到半年。更为理想的治疗方法是基因治疗，通过基因工程技术，将抗VEGF药物的抗体基因编码到载体中，如腺相关病毒，再将其注射到眼睛中，使其在眼内持续表达所需的蛋白。这种方法的理论基础是实现终身表达，从而避免患者频繁就医。 目前，通过动物实验已经充分验证了基因治疗的有效性。在猴子身上的实验结果表明，所使用的药物能够持续表达超过一年，甚至更长时间。此外，国外已经有一种名为RGX-314的基因药物成功进入了临床试验阶段，最长的观察时间已经达到了五年，这些患者在接受治疗后无需再次接受治疗。这些令人振奋的成果不仅标志着基因治疗技术在技术层面上的成熟，更预示着其未来广泛应用的巨大潜力。如今，国内已有至少十家公司投身于基因治疗药物的研究与开发工作，希望能够解决长期治疗的问题，提高患者的治疗依从性，降低医疗成本，为患者带来更为显著的治疗效果和生活质量的提升。期待这些创新药物能够早日进入临床应用，为广大患者带来福音。 问 《国际眼科时讯》：常用于基因治疗的给药途径有哪些？各有何优劣势？ 陈有信教授 目前用于基因治疗的给药途径主要有以下三种方式： 视网膜下腔注射给药：基因治疗并非“直接的药物”，而是将能表达某种抗体药物的基因载体注射到眼睛内部，在感染宿主细胞后长期稳定表达。这种策略的实施相对复杂，早期研究曾尝试在视网膜下腔注射，期望在眼睛内部的RPE细胞等局部进行长期观察。然而，这种方法需要进行玻璃体手术切除，通过微针达到视网膜下，技术难度较大。 玻璃体腔注射给药：这种方法现在非常普及，也是较为方便的给药方式。 脉络膜上腔注射给药：脉络膜和巩膜之间有一层天然的间隙，这一间隙在许多情况下都可以应用。已经有药物通过脉络膜上腔注射，并发挥了作用。脉络膜上腔注射时需要一个特殊的注射针头装置，相对于玻璃体腔注射稍微复杂一些。国内外均有厂家开始生产这种注射装置。 脉络膜上腔注射给药的初衷是为了减少玻璃体腔注射给药的炎症反应；玻璃体腔注射给药是较为方便的方法，但过去的研究认为其炎症反应较重；脉络膜视网膜下注射给药局部分泌效果可能更好，但需要进行手术，其注射方法相对复杂。我个人认为，如果能解决玻璃体腔注射的炎症反应问题，它将是最理想的方法。脉络膜上腔注射也是一种很好的方法，尽管需要特制的针头，但使用并不复杂，其疗效有待进一步评估。因此，这三种途径各有优劣，都在被尝试。我们期待未来能有更多的对照研究来评估这些方法的效果。 问 《国际眼科时讯》：目前来说基因治疗湿性AMD等眼病取得了哪些成果？还有哪些挑战亟待应对？ 陈有信教授 随着生命科学和生物技术的持续进步，对于基因治疗我们已经从概念探索走向了实际应用。以抗VEGF药物为例，新生血管的概念已有百年历史，已了解到新生血管的形成受众多因子的调控，包括血管内皮细胞生长因子在内的一系列与血管相关的因子，且在实际治疗中得到应用。例如，兼具抗VEGF和抗血管生成素-2的双重作用机制的法瑞西单抗，已通过临床研究验证了其有效性。 在基因治疗领域，探索之路更为崎岖，仍取得了一些初步成果。眼科领域的首个基因药物Voretigene Neparvovec，治疗因RPE65基因突变导致的Leber遗传性视神经病变，经过数年的临床应用，已展现出一定的治疗效果。对于常见眼病和需要长期治疗的眼病，其基因治疗仍处于探索阶段，国外已有药物完成了三期临床试验，国内研究也在紧锣密鼓地进行，从一期到二期，还有部分研究即将进入三期临床试验。这些基因治疗的前景令人期待，同时也需要面对诸多挑战。目前，尚未有nAMD基因治疗药物正式获批上市，因此其在实际应用中的效果仍是未知数。此外，基因治疗的长期安全性也是我们密切关注的重要问题，包括其可能引发的致瘤性、致畸变性、对基因本身的影响、对正常细胞的长期影响和损害等潜在风险。这些问题都需要进行深入研究和长期观察。 总的来说，科技的进步和生命科学的发展为我们带来了新的治疗方法和希望。尽管面临挑战，但随着研究的深入和临床试验的推进，我们有理由相信，未来会有更多的药物问世，为广大患者带来更好的治疗效果。这是患者和医师的福音，也是我们不断追求科技进步和医学发展的动力所在。 问 《国际眼科时讯》：很多中国眼科学者的身影活跃在此次ARVO学术舞台，对于中国眼科在如此盛大眼科会议上展现出如此丰硕成果，您有何评价？ 陈有信教授 我多次参与了ARVO盛会，感触颇深。最初我国学者主要以听众身份参与，通过观摩壁报来汲取知识。随着中国医疗科技在眼科领域的迅猛发展，我欣喜地看到，参与ARVO会议的中国学者人数不断增长，充分体现了我国对科研经费的持续投入。这为年轻医师提供了宝贵的学习机会，拓宽了他们的学术视野。ARVO会议内容丰富多样，涵盖了继续教育课程、大会发言和壁报等多种形式。 此次会议中，我国多个医疗单位积极参与，其壁报均展现了卓越的研究水平；我国众多眼科学者亦进行了精彩的学术演讲，无疑彰显了我国科研实力的显著提升。之前ARVO会议的重点集中在基础研究方面，近年来，ARVO会议开始逐渐加强对临床研究的重视，将基础研究与临床实践相结合，这无疑是我们的优势所在。我们应充分利用这一优势，向世界展示我国在临床研究领域的卓越成就。同时，我们也必须正视在基础研究领域与国际一流水平之间的差距，努力加强合作与交流，以推动我国基础研究领域取得更高水平的成果。随着国家对科研基金投入的不断增加和科研基金途径的多样化，将有越来越多的科研人才投身于基础研究工作，这将推动我国眼科领域取得更加突出的成果，在国际舞台上发出更加响亮的中国声音。 我相信，无论是ARVO会议还是其他国际学术舞台，中国年轻眼科学者的声音都将愈发洪亮，中国眼科事业必将迎来更加辉煌的未来！