编者按
鉴于肥胖问题日益凸显，对人们的健康产生了诸多负面影响，随着不断的研发和探索，新一代减重药物的出现和代谢手术技术的发展为肥胖治疗带来了新的希望。2024年EASD年会上，耶鲁大学医学院内分泌与代谢科的Louis J. Aronne 教授和伦敦国王学院的Francesco Rubino 教授分别就新一代减重药物对肥胖治疗的影响以及其与代谢手术的关系进行了探讨。本刊报道两位教授演讲的重点内容，以飨读者。
新一代抗肥胖治疗药物会使减重手术过时吗？
正方
减重药物市场需求增长明显，与代谢手术具有协同作用
耶鲁大学医学院内分泌与代谢科的Louis J. Aronne教授介绍了新一代减重药物为肥胖治疗带来的影响。Louis J. Aronne教授指出，肥胖治疗在代谢性疾病治疗中扮演着“超级英雄”的角色，它能够战胜多种与肥胖相关的疾病。体重减轻越多，能够产生的获益就越大（图1）。当体重减轻2%~5%时，减重带来的获益就会开始显现；体重减轻15%或更多时，则能避免大多数肥胖相关并发症的发生[1,2]。
这将对代谢性疾病的管理、社会效益等方面产生重大影响，包括减轻心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停等多种疾病的社会负担。Louis J. Aronne教授介绍，在SELECT研究中，受试者达17 600例，研究周期为期4年，受试者体重平均减轻8.5%，结果显示，接受减重药物治疗的成年肥胖患者的主要心血管不良事件（MACE）风险降低了20%；因各种原因导致的死亡风险、心力衰竭恶化风险、肾衰竭恶化风险、血糖水平以及2型糖尿病的风险也有所降低；同时，还降低了血压和甘油三酯水平[3]。
图1. 随着体重减轻增多，获益逐渐增加
Louis J. Aronne教授表示，在过去，治疗肥胖的药物与20世纪70年代晚期治疗高血压的药物相似，虽然有明确的获益，但药物存在一定的副作用且未被广泛使用。随着医学的发展，情况已经发生了翻天覆地的变化，治疗肥胖的药物种类不断增加，目前已有7种药物。这些药物不仅能增强患者的依从性，还能够减少并发症的发生率。随着对肥胖治疗的深入研究，人们发现肥胖与高血压有相似之处。在血压对靶器官造成损害之前就开始治疗，是高血压治疗领域的重大突破。未来，肥胖的治疗趋势可能是在体重指数（BMI）较高（如27 kg/m2）时使用较低剂量的药物，将BMI控制在相对较低的目标水平（如25 kg/m2以下），从而避免BMI达到30 kg/m2、35 kg/m2甚至更高的水平[4]。
近年来，GLP-1类药物在肥胖治疗中的应用受到了越来越多的关注。这类药物的销售增长迅速，例如Novo Nordisk公司的相关药物销售额在2023年比2022年增长了89%。此外，从2021年到2022年，美国减重手术病例增加了6%。2023年，一系列减重药物更是为Novo Nordisk公司带来了约211亿美元的销售额，占该公司当年总收入的三分之二。2023年，Mounjaro上市的第一年就带来了近52亿美元的收入。据估计，到2035年，美国可能有1900万人接受减重治疗。随着时间的推移，使用药物治疗肥胖的患者数量将在全球范围内迅速增长。
有数据显示，人们对药物治疗的搜索兴趣明显高于手术治疗。此外，约45%（1.44亿）的美国成年人表示对安全有效的处方减重药物感兴趣。如果医生告知他们患有超重或肥胖，67%的人会倾向使用减重药物。目前，有4%（1300万）的人正在服用处方药物减重，10%（3200万）的人曾经服用过处方药物减重，23%（7400万）的人对接受常规注射药物感兴趣。
GLP-1类药物可以通过直接激活T细胞和间接作用（如减重、中枢神经系统）减轻炎症反应，从而降低心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病肾病和代谢性肝病的发生风险；同时，GLP-1类药物还有潜在的神经保护作用，可能对阿尔茨海默病、帕金森病、卒中等神经性疾病以及物质使用障碍、强迫行为等神经精神障碍产生影响（图2）[5]。然而，需要指出的是，手术和新型减重药物并非相互竞争的关系，而是具有协同作用。减重手术仍然是长期减重治疗的金标准，而抗肥胖药物在手术前后可以作为辅助治疗手段，帮助患者维持最佳的减重效果，避免体重反弹。
图2. GLP-1类药物的获益机制
反方
减重手术可以带来持久、多重获益
伦敦国王学院Francesco Rubino教授的演讲探讨了新一代减重药物是否会淘汰代谢手术的问题。近年来，随着肥胖问题日益严重，肥胖治疗药物的发展和应用受到了广泛关注。然而，关于新一代肥胖药物是否会淘汰代谢手术，仍存在争议。他指出，人们对生活方式干预和药物治疗肥胖的效果往往期望过高。实际上，当前的抗肥胖药物并不能治愈肥胖，它们的疗效有限。例如，在一些研究中，尽管药物能在一定程度上减轻体重，但与手术相比，其效果的持久性较差。因此，减重药物不会淘汰代谢手术，反而会促使手术重点从减重手术向代谢手术转变。目前减重手术的全球普及率仅为0.82%[6]。此外，减重手术还能有效改善患者的生活质量。
从减重效果的持久性来看，手术具有明显优势。SOS研究显示，在20多年的随访中，手术组的减重效果显著优于药物组。接受减重手术的患者在20年后仍能保持较高的体重减轻比例，而使用最高剂量减重药物的Ⅱ期临床试验中，患者的体重减轻效果相对有限。
在糖尿病治疗方面，手术的效果也更为显著。多项随机对照研究显示[7,8]，代谢手术对2型糖尿病的缓解率明显高于药物治疗和生活方式干预。例如，SURMOUNT 2研究显示，在10年的随访期间，接受手术治疗的患者糖尿病缓解率显著高于药物治疗的患者。此外，从长期来看，代谢手术对糖尿病的缓解效果更为持久。
代谢手术不仅能有效治疗肥胖和糖尿病，还能改善多种其他相关疾病。例如，其睡眠呼吸暂停的缓解率达74%~98%，哮喘症状改善率为82%，肝脏疾病改善率达90%，心脏病风险降低82%，代谢综合征缓解率为80%，高血压改善率为52%~92%，2型糖尿病缓解率为83%，胃食管反流病（GERD）症状缓解率为72% ~98%，月经不调和不孕问题也可得到有效解决，骨关节炎和痛风的症状也能得到明显改善（图3）。
图3. 代谢手术带来的其他获益
此外，代谢手术对患者的长期生存具有重要意义。多项研究表明，代谢手术能降低全因死亡率。有研究显示，接受代谢手术的患者全因死亡率总体降低约50%，对于术前已有或无糖尿病的患者，接受代谢手术可使死亡率分别降低约60%、30%[9]。
Francesco Rubino教授表示，随着时代的发展，代谢手术的适应人群也在不断变化。未来，代谢手术的潜在患者可能会呈现出年龄较大、病情更为严重、男女比例趋于平衡、合并多种复杂疾病、疾病相关风险更高，以及麻醉和手术风险增加等特点。
小结
新一代减重药物为肥胖治疗带来了积极影响，能够降低多种疾病的风险，且人们对药物治疗的兴趣较高。然而，减重药物并不能淘汰代谢手术，手术在减重效果的持久性、糖尿病治疗以及改善多种相关疾病方面具有明显优势，还能降低患者的全因死亡率。总而言之，减重药物和代谢手术在肥胖治疗中各有所长，各司其职，都发挥着重要作用，且具有协同效果，应根据患者的具体情况选择合适的治疗方式。
参考文献
1. Garvey WT, et al. Endocr Pract. 2016 Jul;22 Suppl 3:1-203.
2. Lean ME, et al. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551.
3. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.
4. Umashanker D, et al. Curr Atheroscler Rep. 2017 Aug;19(8):35.
5. Drucker DJ. Science. 2024 Jul 19;385(6706):258-260.
6. Mingrone G,et al. Lancet. 2021 Jan 23;397(10271):293-304.
7. Carlsson LMS, et al.Int J Obes (Lond). 2023 Oct;47(10):931-938.
8. Mingrone G, et al. Lancet. 2021 Jan 23;397(10271):293-304.
9. Syn NL, et al. Lancet. 2021 May 15;397(10287):1830-1841.
