​降低癌症风险？改善心血管结局？预防阿尔茨海默病？

编者按 目前二甲双胍是2型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物。新证据表明，除了管理高血糖外，二甲双胍还可能对更广泛的疾病有效，包括各种癌症、肥胖症、肝病、心血管疾病、神经退行性疾病和肾脏疾病。为了进一步验证这一假设，许多研究者已启动多项临床试验。 加拿大不列颠哥伦比亚省TLC糖尿病和内分泌学专家Akshay Jain博士提到，“迄今为止，二甲双胍研究的焦点主要集中在胰岛素增敏作用上，近期学者们对其兴趣激增，与假设它对其他多个受体的影响有关。在我看来，二甲双胍减少冠状动脉疾病和癌症的研究比对其他疾病的影响进展更深入。” 改善心血管预后？ 科罗拉多大学Gregory G. Schwartz博士是二甲双胍对糖尿病前期患者动脉粥样硬化性心血管结局影响（Investigation of Metformin in Pre-Diabetes on Atherosclerotic Cardiovascular OuTcomes ，VA-IMPACT） 试验的主要研究者。他认为，尽管二甲双胍历史悠久和临床广泛使用，但该研究将是二甲双胍第一个安慰剂对照、观察心血管结局的试验，旨在验证二甲双胍降低糖尿病前期和已确诊的冠状动脉、脑血管或外周动脉疾病患者的死亡或非致死性缺血性心血管事件风险的假设。研究计划招募7410例患者，在40个医学中心进行，已于2023年启动，预计2029年3月完成。 Gregory G. Schwartz博士提到：“二甲双胍主要是通过激活一磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶发挥作用，这是代谢调节、细胞保护和存活的中心途径。实验数据表明，二甲双胍具有减缓动脉粥样硬化进展、缩小心肌梗死面积、改善内皮功能和抗心律失常的作用——这些都不依赖于糖尿病的存在。” 因此，Gregory G. Schwartz博士团队决定在糖尿病前期患者，而不是糖尿病患者身上验证他们的假设，这样能保证设置一个真正的安慰剂对照研究。因为如果选择了2型糖尿病患者，那么安慰剂组将需要更多的其他活性降糖药物治疗，以达到与二甲双胍组相同程度的血糖控制水平。 如果VA-IMPACT试验取得了预期的结果，那意味着二甲双胍将可以提供一种廉价、总体安全耐受性良好的治疗方法，以降低大部分人群的心血管疾病发病率和死亡率。此外，其他正在招募的观察二甲双胍对心血管相关结局影响的试验包括Met-PEF、LIMIT和二甲双胍作为房颤导管消融的辅助治疗试验。 降低癌症风险？ 美国罗斯威尔公园综合癌症中心Sai Yendamuri博士正在开展一项临床Ⅱ期研究（Metformin for Chemoprevention of Lung Cancer in Overweight or Obese Individuals at High Risk for Lung Cancer），旨在探索二甲双胍是否可以预防恶性肿瘤高风险的超重或肥胖人群肺癌的发生。该研究还将评估二甲双胍是否可以重新编码受试者的免疫系统，以期降低与肿瘤发展有关的调节性T细胞的活性。 Sai Yendamuri博士认为，“在临床前和回顾性临床数据中，我们发现二甲双胍对超重患者有抗癌作用。 在小鼠中，我们发现肥胖增加了调节性T细胞的功能，从而抑制了肺部的免疫系统，而二甲双胍则逆转了这种效应。”基于上述发现，该团队正在进行目前的研究，以检验这种作用是否也发生在患者身上。预计明年将会有结果。同样地，二甲双胍对其他类型肿瘤作用的研究也正在进行中，包括口腔癌、子宫内膜癌以及脑癌。 预防阿尔茨海默病？ 改善认知功能或者至少延缓其进展是二甲双胍的另一个前沿热点。美国哥伦比亚大学José A. Luchsinger博士正在开展一项Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验（Metformin in Alzheimer's Dementia Prevention，MAP），旨在评估二甲双胍预防阿尔茨海默病的能力。研究计划招募326例年龄在55~90岁、早期或晚期轻度认知障碍、超重或肥胖、无糖尿病的男性和女性。预计2024年底招募完成，2026年底发布研究结果。该研究的假设是，改善胰岛素和葡萄糖水平可以降低阿尔茨海默病的风险。 其他领域的研究虽然诱人，但大多处于早期阶段，尽管有临床前研究和机制研究的支持。最近一篇综述阐述了二甲双胍治疗糖尿病以外的疾病的潜在作用机制，总体来说，目前尚不清楚所有这些假定的有益作用是否继发于其作为降糖和胰岛素增敏药物的效应，或来自其他细胞作用，包括抑制mTOR或直接抗病毒作用。 超适应症使用 二甲双胍目前仅被批准用于治疗2型糖尿病。一些临床试验正在研究其在适应症以外多种疾病中的应用，包括肥胖、妊娠糖尿病、抗精神病药物导致的体重增加和多囊卵巢综合征。 Akshay Jain博士提醒道，在大多数情况下，二甲双胍是安全的，但不应该忽视其不良反应的潜在风险，如胃肠道反应、维生素B12缺乏、骨骼肌发育迟缓和肾损伤患者发生乳酸性酸中毒的风险可能性。 总结 自1957年首次用于治疗2型糖尿病至今，二甲双胍已走过近70年的风雨历程，它历经曲折、久经考验已然成为当今世界范围内2型糖尿病降糖治疗的基石。随着对二甲双胍不断深入认识，研究者们假定它有多种降糖之外的作用，并正开展多项研究来检验这种推断，包括降低糖尿病前期患者心血管事件发生率和死亡率、降低肥胖或超重患者癌症风险和预防阿尔茨海默病等，我们期待这些研究结果一一揭晓，这将为全面了解二甲双胍再添新证。 参考文献： https://www.medscape.com/viewarticle/metformin-drug-all-diseases-2024a10003s3