自1963年葡萄糖激酶（GK）首次被发现以来，针对GK病理生理作用及相关靶点药物的探索之路已经历60余年。迄今为止，多种以GK为靶点的葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物处于临床研发阶段，目前仅有多格列艾汀完成了从Ⅰ期、Ⅱ期到Ⅲ期的全程临床试验，成为全球首个经过我国临床评价后获批上市的GKA新药，具有与其他降糖药物完全不同的作用机制，引领中国自主研发First-in-class降糖药物实现“从0到1”的原创性突破。

近日，一项针对SEED和DAWN两项研究的汇总分析显示多格列艾汀治疗24周后诱导早相胰岛素分泌改善是2型糖尿病（T2DM）患者血糖达标的独立因素。本刊对该研究结果进行解读，以飨读者。

研究方法和目的

该事后分析涉及多格列艾汀单药治疗（SEED）和联用二甲双胍（DAWN）两项Ⅲ期临床试验，共纳入726例（SEED研究241例，DAWN研究485例）基线C肽水平在正常范围的T2DM患者，主要评估多格列艾汀对T2DM患者β细胞功能的修复作用与血糖控制之间的关系。研究分析了胰岛素生成指数（IGI30min）和葡萄糖处置指数（DI）从基线到24周时的变化，这两个指标分别可反映T2DM患者的早相胰岛素分泌能力和葡萄糖敏感性。

研究结果

在多格列艾汀治疗组中，IGI30min得到改善的患者实现糖化血红蛋白（HbA1c）降低的可能性高达93%；IGI30min的增加与HbA1c的降低呈显著线性相关（P<0.001，图1A）。相比之下，在安慰剂组中，只有38%的受试者IGI30min得到改善，然而IGI30min的增加对HbA1c降低的影响有限（P=0.364），二者之间没有显著相关性（P=0.538；图1B）。

图1. IGI30min改善与HbA1c降低的相关性：（A）多格列艾汀组，（B）安慰剂组

将两项Ⅲ期研究中接受多格列艾汀治疗的患者合并纳入一个数据集，并分为血糖达标组（N=182，24周时HbA1c<7%)和未达标组（N=232，24周时HbA1c≥7%）（表1）。结果发现，基线HbA1c、稳态模型评估2 β细胞功能指数（HOMA2-β）和稳态模型评估2胰岛素抵抗指数（HOMA2-IR）在血糖达标组和未达标组间存在显著差异，表明改善β细胞功能和胰岛素抵抗（IR）可能是血糖控制的关键因素。从基线到第24周时，多格列艾汀治疗达标组HOMA2-β、IGI30min和DI的改善显著优于未达标组，同时HOMA2-IR下降幅度更大。

表1. 多格列艾汀治疗后达标组和未达标组血糖相关参数的比较情况

采用两个logistic回归模型分析血糖达标的潜在独立因素——IGI30min和DI。从基线到第24周时，IGI30min改善的患者HbA1c达标可能性显著提高24%（OR 1.24，95%CI：1.14~1.35，图2A）；在DI指标方面也取得了类似结果，即DI改善的患者HbA1c达标可能性显著提高30%（OR 1.3，95%CI：1.19~1.43）（图2B）。较低的基线体重指数（BMI）和IR水平也有助于血糖达标，但与IGI30min和DI无可比性。其他协变量包括人口统计学特征和疾病史在药物治疗24周后对血糖控制达标没有显著影响。此外，进一步分析胰岛素分泌时相对餐后血糖的影响，结果显示，从基线到第24周时，早相胰岛素分泌功能改善的患者餐后血糖达标可能性显著提高30%（OR 1.3，95%CI：1.19~1.42），而晚相胰岛素分泌（IGI2h）则无此作用（图2C）。

图2. 多格列艾汀治疗改善早相胰岛素分泌与血糖控制的关系

（A）IGI30min变化与HbA1c达标之间的关系；（B）DI变化与HbA1c达标之间的关系；（C）IGI30min变化与餐后血糖达标之间的关系

总结

胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的核心机制，而早相胰岛素分泌缺陷是胰岛β细胞功能障碍最早也是最主要的特征[2]，且在中国人群中表现尤为突出[3]。早相胰岛素分泌缺陷在糖尿病前期即已发生，发展至糖尿病阶段则更为明显，可导致餐后高血糖、高胰岛素血症以及下一餐前低血糖风险增加。Cell子刊强调，糖尿病能否缓解关键在于β细胞功能的早期和持续改善[4]。因此，保护胰岛β细胞功能，尤其是早相胰岛素分泌对于T2DM患者血糖控制达标具有重要临床意义。

正常情况下，进餐后约30 min胰岛素分泌量达到第一个峰值，即早相胰岛素分泌，这取决于β细胞对葡萄糖水平升高的感知能力并及时分泌胰岛素。经过对GK病理生理作用及相关靶点药物的探索，目前已阐明，GK作为人体的葡萄糖传感器，也是细胞内葡萄糖代谢/利用的第一个关键酶，可呈浓度依赖性感知葡萄糖水平，进而启动血糖调控器官（胰腺、肝脏和肠道）分泌胰岛素、合成肝糖原和分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），共同维持血糖稳态。然而，T2DM患者存在GK损伤，GK功能显著降低，从而人体自身血糖调控能力受损，血糖失稳态[5-7]。

多格列艾汀作为全球首创的GKA类口服糖尿病药物，直击葡萄糖代谢第一步，启动“肝-胰-肠”三循环敏锐协同，通过增强GK活性，提高机体对血糖的控制能力，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力，尤其是可改善早相胰岛素分泌，同时还可促进GLP-1分泌以及肝糖原合成，共同助力血糖控制达标。

IGI30min是反映早相胰岛素分泌的指标。该研究显示，在多格列艾汀治疗组中，IGI30min的增加与HbA1c的降低具有显著相关性，而安慰剂组即使有38%的患者IGI30min得到改善，但未观察到与HbA1c的降低有显著相关性，这表明多格列艾汀治疗24周后通过增强GK活性而改善受损的早相胰岛素分泌功能有助于血糖控制达标（HbA1c<7%），且IGI30min的改善是血糖达标的独立因素。在DI与血糖达标的分析中也观察到类似的结果，并进一步调节IR。多项研究表明，早相胰岛素分泌对餐后血糖控制的影响比晚相胰岛素分泌更为关键。早相胰岛素分泌缺陷被认为是餐后高血糖的主要原因。该研究显示，多格列艾汀诱导IGI30min升高是餐后血糖达标（餐后血糖<11 mmol/L）的独立因素，而晚相胰岛素分泌指标IGI2h的改善对餐后血糖的作用有限。

需要强调的是，既往研究已证实，多格列艾汀除了有良好的降糖效果外，还兼具β细胞保护作用，有助于修复胰岛功能，这可能对于延缓T2DM病程进展具有重要意义。动物研究证实，多格列艾汀提升糖尿病大鼠胰岛素免疫细胞阳性β细胞数量至75%正常值，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应（GSIS）甚至可达正常水平[8-10]。同时，多格列艾汀显著降糖，可及时解除高血糖对β细胞的毒性。

总之，尽管目前降糖药物种类繁多，但之前一直缺乏针对GK靶点这种人体自身调糖能力的糖尿病治疗药物。该研究首次验证了GKA类药物的作用机制，为其治疗T2DM患者提供了额外的证据，无论年龄和疾病史如何，具有较好胰岛β功能（空腹C肽水平在正常水平）而餐后血糖控制不佳或早相胰岛素分泌受损的患者均适用于多格列艾汀治疗机制，通过修复葡萄糖传感器功能从而改善早相胰岛素分泌能力和葡萄糖敏感性，助力血糖早达标。多格列艾汀作为中国首创的新一类降糖药物，在中国获批上市1年余并成功准入新版国家医保目录，将为糖尿病治疗打开新思路。

参考文献

1.Feng L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(2): 745-753.

2.李颖. 重庆医学. 2007; 36(3): 280-282.

3.Yabe D, et al. Curr Diab Rep. 2015; 15(6): 602.

4.Taylor R, et al. Cell Metab. 2018; 28(4): 547-556. e3.

5. Li C, et al. J Biol Chem. 2013; 288(6): 3938-3951.

6. Haeusler RA, et al. Mol Metab. 2014; 4(3): 222-226.

7. Caro JF, et al. Horm Metab Res. 1995; 27(1): 19-22.

8. Wang P, et al. J Diabetes Res. 2017; 2017: 5812607. doi: 10.1155/2017/5812607.

9. 2021 ADA poster 117-LB.

10. 2023 ADA ePoster 297-LB.

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