作者：杨露露 黄丽婷 任思颖 欧阳若芸
第一作者单位：中南大学湘雅二医院呼吸与危重症学科 中南大学呼吸疾病研究所 湖南省呼吸与危重症疾病临床医学研究中心 中南大学呼吸疾病诊疗中心
通信作者：任思颖，中南大学湘雅二医院呼吸与危重症学科 中南大学呼吸疾病研究所 湖南省呼吸与危重症疾病临床医学研究中心 中南大学呼吸疾病诊疗中心
引用本文: 杨露露, 黄丽婷, 任思颖, 等. Good综合征合并新型冠状病毒感染4例并文献复习 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(5) : 430-436. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230923-00192.
摘要
目的
总结和分析Good综合征合并2019冠状病毒病（COVID-19）患者的临床特点。
方法
回顾性分析2023年1月1日至8月31日中南大学湘雅二医院诊治的4例Good综合征合并COVID-19患者的临床资料，并以“Good综合征”“新型冠状病毒”为关键词，检索万方数据库和PubMed数据库相关文献，对患者的临床特征、治疗与转归进行归纳分析。
结果
本院4例Good综合征合并COVID-19患者均为男性，住院天数分别为17、23、7、13 d。数据库共检索到6例Good综合征合并COVID-19病例，均为国外患者，其中女性3例，男性3例，住院天数分别为12、22、13、25、21、34 d，10例患者均达到重症或危重症新冠肺炎诊断标准，其中3例患者死亡（2例患者死于脓毒血症，1例患者死于呼吸衰竭），均为中年男性患者。
结论
Good综合征患者合并COVID-19易发展为重症或危重症新冠肺炎，且更易合并多种病原体混合感染，及时补充免疫球蛋白是治疗的关键。
Good综合征（Good′s syndrome，GS）是一种好发于成年人的罕见联合免疫缺陷病，发生于6%~10%的胸腺瘤患者，发病年龄通常为40~60岁［1］。该病在1955年被Robert Good首次发现并报道［2］，临床特征主要为胸腺瘤、低免疫球蛋白血症、T细胞和B细胞缺乏等。合并机会性感染时患者病情短时间内可显著恶化，甚至死亡。近几年国内外人群普遍对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）易感，有报道提示2019冠状病毒病（coronavirus disease-2019，COVID-19）在先天性免疫缺陷患者中的发病率和病死率更高，但针对GS患者合并COVID-19的临床特点和预后的相关数据报道不多。本文报道中南大学湘雅二医院收治的4例GS合并COVID-19患者，总结其临床资料特征并进行文献复习。病例资料
病例1 患者男，51岁，以“反复咳嗽、咳痰5年余，加重伴发热20 d”于2023年1月29日入院。患者2023年1月1日在外院首次查新型冠状病毒（简称新冠病毒）核酸阳性，经抗感染治疗（未抗病毒）后仍高热，最高39.8 ℃。既往2019年在我院行胸腺瘤切除术，病理为B1型；已完成3针新冠病毒疫苗接种。体格检查：体温39.8 ℃，血压86/58 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），动脉SpO2为86%，双肺可闻及哮鸣音和少量干啰音。实验室检查：pH值7.47，PaCO2为33 mmHg，PaO2为94 mmHg（氧流量10 L/min）；白细胞8.22×109/L，中性粒细胞7.02×109/L；C反应蛋白（CRP）为102.00 mg/L，PCT为0.079 μg/L，ESR为49 mm/1 h，IL-6为58.4 ng/L，复测新冠病毒核酸仍阳性。外周血免疫学检查数据见表1、2。肺泡灌洗液宏基因组二代测序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）：白色念珠菌（序列数3 710），人类疱疹病毒（序列数17 399），铜绿假单胞菌（序列数1 900）；真菌培养：白色念珠菌（+++）。肺部高分辨率CT（HRCT）可见左上肺新发渗出灶（图1），入院后给予哌拉西林（4.5 g，3次/d，静脉滴注）、莫西沙星（400 mg，1次/d，静脉滴注）、奈玛特韦片/利托那韦片（2次/d，口服）、氟康唑（400 mg，1次/d，静脉滴注）治疗；入院第3天加用人免疫球蛋白（20 g，1次/d，静脉注射）。2月7日复查肺HRCT见左上肺渗出灶较前稍吸收（图2），2月11日新冠病毒核酸转阴，转阴时间40 d。住院17 d。2023年6月25日复查肺HRCT示病灶吸收且无肺间质等变化（图3）。随访至10月31日，患者暂无长新冠相关症状和体征。
图7 病例3胸部CT（2023年2月23日）可见双肺多发磨玻璃、片状影
图8 病例4胸部CT（2023年3月27日）可见双肺多发渗出灶并小叶间隔增厚图9 病例4胸部CT（2023年4月10日）可见病灶较前吸收图10 病例4胸部CT（2023年6月1日）可见右肺下叶渗出灶并小叶间隔增厚较前稍吸收病例4 患者男，70岁，以“咳嗽咳痰伴气促3个月”于2023年3月31日入院。患者2023年1月下旬外院首次查新冠病毒核酸阳性，经治疗转阴后出院。出院后患者咳嗽、咳痰、气促渐重。既往2019年于我院行胸腺瘤切除术，病理为AB型；已完成3针新冠病毒疫苗接种。入院体检：体温36.5 ℃，血压 96/61 mmHg，动脉SpO2为88%。实验室检查：pH值7.47，PaCO2为31 mmHg，PaO2为44 mmHg；白细胞2.4×109/L，CRP为 22.8 mg/L，PCT 为0.071 μg/L，ESR 为27 mm/1 h，IL-6为53.3 ng/L。痰细菌+真菌培养（-）。4月1日查新冠病毒核酸阳性。外周血免疫学检查数据见表1、2。肺HRCT见双肺多发渗出灶并小叶间隔增厚（图8）。入院后给予莫西沙星（400 mg，1次/d，静脉注射）、奈玛特韦片/利托那韦片（2次/d，口服）治疗；入院第4天加用人免疫球蛋白（20 g，1次/d，静脉注射）。4月3日患者仍有咳嗽，咳大量白色泡沫样痰，床旁胸部X线检查见双肺多发渗出（右侧较前增多），给予地塞米松（5 mg，静脉注射）。4月10日患者咳嗽、咳痰好转，复查肺HRCT双肺渗出灶较前稍吸收（图9），新冠病毒核酸转阴后出院，住院天数13 d。出院后患者居家不外出，随访至10月31日患者暂无长新冠相关症状和体征，复查HRCT（图10）无肺纤维化及间质病变等影像改变。以“Good综合征”和“新冠病毒肺炎”为检索词检索万方和PubMed数据库，有关GS合并新冠病毒肺炎患者的英文文献共6篇，均为个案报道［3, 4, 5, 6, 7, 8］（表3），数据库中未检索到相关中文文献或已发表的中国病例，且经检索发现我院没有2023年以前的GS合并新冠病例，这可能与我国从2023年1月8日起将新冠病毒感染由甲类传染病调整为“乙类乙管”的防控政策有关。数据库检索的6例患者最大年龄为79岁，最长住院时间为34 d。我们报道的患者最大年龄为70岁，最长住院时间为23 d。所有患者均表现为低免疫球蛋白血症，伴循环B细胞减少或缺失。文献检索的6例患者中有2例死亡，死亡患者1为51岁男性，48岁行胸腺瘤切除，49岁诊断GS。患者因新冠感染入院后给予抗感染治疗，第6天因突发氧合下降转入ICU，第13天死于呼吸衰竭。死亡患者2为55岁男性，50岁诊断胸腺瘤，53岁诊断GS。患者因新冠感染入院后给予无创机械通气，入院第18天发现耐万古霉素肠球菌和克雷伯菌败血症，第21天死亡。
讨论
我国GS的发病年龄多为40~70岁［9］，年轻患者少见；患者常同时存在胸腺瘤病史，胸腺瘤的诊断可能在免疫缺陷出现之前、之后或同时出现。根据WHO胸腺瘤系统，最常见的胸腺瘤类型为AB型（41.7%），其次为B2型（25%）［10］，目前没有研究表明特定的病理学亚型与GS相关［11］，但我国50% GS患者为AB型［9］。本文10例患者中5例病理为AB型，1例为B1型，其余患者病理类型未知。GS的特征主要为胸腺瘤合并包括低丙种球蛋白血症（低IgG、IgA、IgM）、外周血B细胞减少或缺如、CD4+T 淋巴细胞减少、CD4+/CD8+T细胞比例倒置等联合免疫缺陷［12, 13］。该病的发病机制尚不明确，一种观点认为，自身抗体和骨髓干细胞系产生某种干扰素样细胞因子影响前体B细胞的生长；另一种观点则认为，胸腺T细胞可直接抑制B细胞产生免疫球蛋白和前体B细胞的生长、分化［11］。与健康人群的免疫状态相比，胸腺瘤切除后的GS患者外周血中B细胞较少，CD4+/CD8+T细胞比例增加，T细胞水平显著降低［14］。我们报道的4例患者外周血B细胞数均为0，这对于GS的诊断或许有一定的提示作用。GS患者总体预后较差，病死率为44.5%~57%［10，12］，5年生存率约为70%，10年生存率约为33%［10］。研究表明免疫缺陷患者是严重COVID-19的高危人群，Tangye［15］的一项综述估计先天性免疫缺陷患者COVID-19的病死率为8.9%，明显高于普通人群（0.1%~5.0%）。根据我国《新型冠状病毒感染诊疗方案》［16］，本文报道的10例GS合并COVID-19患者均达到重型/危重型标准，其中3例患者死亡，1例死于呼吸衰竭，2例死于细菌感染所致脓毒血症，病死率估算约为30%。感染是GS最常见的症状和死因，我们所报道的4例患者中2例患者肺泡灌洗液培养发现同时存在多种病原体感染，其余2例未做气管镜检查及留取肺泡灌洗液标本。一项荟萃分析发现163例GS患者中92.6%存在感染［17，13］，常见的细菌、真菌、病毒病原体分别是假单胞菌属、念珠菌属和巨细胞病毒，与我们报道的患者一致。此外，该研究进一步分析还发现细胞免疫缺陷相关感染（57.3%）及呼吸系统感染（67.3%）也是导致GS患者死亡的危险因素［13］。GS患者合并COVID-19的临床表现与一般人群相似，通常表现为发热、咳嗽、呼吸困难，但新冠病毒核酸转阴时间与总病程比一般人群更长［18, 19］，可能与GS患者免疫功能低下，病毒脱落时间较长有关。此外，与一般人群患COVID-19预后的特点不同，本文所报道的3例死亡患者均为偏年轻的男性患者，均入住ICU；既往研究同样发现相对年轻的先天性免疫缺陷患者患COVID-19病情比年长者更严重，预后更差，入住ICU频率更高［20, 21, 22］。目前GS仍无明确的治疗方案，但人免疫球蛋白替代治疗已成为最重要的防治方法，其中静脉注射优于肌肉注射（有效率：88% vs 62%）［23, 24］。通常维持血清IgG>5 g/L可减少患者感染率、住院率和病死率［25］。一般人群患COVID-19后有指南提及使用人免疫球蛋白有利于控制病情向重症发展［16］，而GS患者因存在低免疫球蛋白，且其合并COVID-19时易向重症发展，更应及时给予人免疫球蛋白治疗；本文10例病例均使用了人免疫球蛋白治疗，7例使用了抗新冠病毒治疗，经治疗后抗体蛋白与免疫细胞均有不同程度的好转表1、2；国内外对于重症或危重症患者均推荐使用激素治疗（≤10 d）［16，26］，本文10例患者中有7例患者使用激素治疗，其中6例患者好转，1例患者死亡。综上，GS作为一种罕见的联合免疫缺陷疾病，患者合并COVID-19后早期易发展为重型/危重症型，且更易合并多种病原体交叉感染；值得注意的是与一般人群相比新冠病毒核酸转阴时间更长且死亡患者较好转患者更年轻。此外，本文报道的病例1，3，4均有胸腺瘤切除史，但术后并未进行免疫球蛋白和外周血淋巴细胞的检查，而病例1，3在胸腺瘤切除术后即频繁出现感染，可推测患者在术后已出现低免疫球蛋白，但未被及时发现。因此，建议对胸腺瘤患者的细胞和体液免疫状态尽早常规筛查并定期复查，避免GS及其相关并发症的漏诊；对存在免疫球蛋白低下的患者应尽早补充人免疫球蛋白。