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• 罗氏TIGIT单抗tiragolumab的3期试验关键结果显示，药物未能延长NSCLC患者的OS；

• 尽管有一些公司退出，仍有部分公司如Arcus和iTeo坚持开发TIGIT抑制剂，并取得了积极结果；• 罗氏的失败为国内20多个在研TIGIT项目带来更大的不确定性和压力。

罗氏近日公布了业界期待已久的在研肺癌药物tiragolumab的3期SKYSCRAPER-01试验的关键结果。最终，这个曾被寄予厚望的“黑马”成了一门“哑炮”：药物未能延长晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）。罗氏表示，将在明年的医学会议上公布完整数据，并计划重新评估tiragolumab的研发计划，以“确定是否需要对当前研究进行调整”。公司目前仍有几项该TIGIT抑制剂针对肝癌、食管癌以及头颈部癌症的研究正在进行中，其中一些数据预计在明年发布。

一波三折

tiragolumab靶向于免疫细胞受体蛋白TIGIT，这一靶点由罗氏子公司Genentech的科学家发现。TIGIT通过CD226/TIGIT-PVR 通路调节 T 细胞介导的免疫，抑制人体免疫系统的抗癌反应。TIGIT抑制剂与TIGIT蛋白结合后，可阻断这些信号。tiragolumab是目前研发进度最快的抗TIGIT抗体。在2期研究取得初步积极结果后，tiragolumab一度成为罗氏管线中的重点资产之一，该公司于2020年启动了包括多项子研究的大型3期研究，希望能证明这款TIGIT抑制剂与现有的免疫疗法（如阿替利珠单抗）联用可为癌症患者带来显著的额外获益。

来源|ApexOnco

然而这些研究自启动以来，屡屡受挫。2022年5月，针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的SKYSCRAPER-02试验失败，随后不久，罗氏宣布针对PD-L1高表达NSCLC一线治疗的SKYSCRAPER-01研究未能延长患者的无进展生存期（PFS）。尽管如此，罗氏仍选择继续推进SKYSCRAPER-01试验，以观察tiragolumab联合阿替利珠单抗是否能达到另外一个主要终点——OS。刚开始，似乎坚持是值得的。去年8月，意外泄露的中期分析数据显示，接受tiragolumab联合治疗的患者OS相对单用阿替利珠单抗治疗有所延长。之后，针对食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08试验在今年初获得了积极结果。但7月，针对非鳞状NSCLC的SKYSCRAPER-06试验再次遭遇失败，罗氏随即终止了针对NSCLC新辅助和辅助治疗的SKYSCRAPER-05和SKYSCRAPER-15试验。而最终，SKYSCRAPER-01中期分析中观察到的积极趋势并未转化为统计学显著的OS获益。这项备受关注的研究以失败告终。尽管还有几项研究尚未公布结果，但罗氏基于初步的积极结果，快速、大规模推进tiragolumab临床开发似乎显得有些赌注过大。

希望尚存

罗氏大举开发tiragolumab举措吸引了一些癌症药企跟随TIGIT热潮，希望能找到下一个类似PD-(L)1的重磅炸弹级产品，默沙东、阿斯利康、吉利德和BMS等都对TIGIT药物进行了大量的投资。一些小型生物技术公司，如Arcus和iTeos也积极进入了这一领域。现在，除了tiragolumab外，另外一些TIGIT抑制剂也报告了研究失败，并导致部分公司退出相关产品的研发。今年8月，BMS退出了与Agenus合作的TIGIT双抗项目AGEN1777（BMS-986442）。年初，君实的TIGIT单抗JS006也遭遇Coherus的退货。此外，默沙东先后停止了vibostolimab在肺癌和黑色素瘤中的临床研究。不过，有一些公司仍然继续推进，并发布了一些积极数据。最近的例子是11月初SITC年会上，Arcus公布了与吉利德合作的Fc-沉默 TIGIT单抗domvanalimab联合PD-1抑制剂zimberelimab，在PD-L1高表达NSCLC患者上获得了OS和PFS的获益。此前，在9月的ESMO年会上，iTeos与GSK合作的belrestotug也报告了与PD-1单抗dostarlimab联用后在PD-L1高表达NSCLC患者上呈现的ORR显著获益。因此，TIGIT依然存在逆风翻盘的机会，原因之一是各大玩家投注的适应症非常广泛。除了肺癌之外，罗氏及其竞争对手还将其TIGIT候选药物用于治疗食管癌、肝癌、宫颈癌和头颈癌等多种实体瘤。正如Leerink Partners分析师Daina Graybosch在报告标题中所写：“SKYSCRAPER-01的篇章终结，但TIGIT的希望尚存。”在她看来，目前正在开发TIGIT药物的公司可以从罗氏的挫折中吸取经验。

不确定性带来压力

近年来，针对癌症的各种新兴靶点一直是中国药企追逐的目标，TIGIT也不例外。截止目前，已经有20余款国产TIGIT抑制剂进入到临床试验阶段，其中包括十款TIGIT×PD-(L)1双抗。除了遭遇退货的百济神州和君实外，上个月刚刚被BioNTech纳入麾下的普米斯生物已经登记了一项TIGIT/PVRIG双抗PM1009联合PD-L1/VEGF双抗PM8002一线治疗肝细胞癌（HCC）的1/2期临床试验。信达生物的 TIGIT 单抗 IBI939也已发布了针对NSCLC的早期临床疗效数据。不过，在当前国内融资紧张的情况下，SKYSCRAPER-01的失败可能会导致这些TIGIT项目面临更大的不确定性和压力，投资者可能不会对这些项目的前景给予太多信任。希望明年SKYSCRAPER-01详细数据发布后，可以从中获得的一些积极信号，能成为TIGIT项目开发的转折点。

编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2274期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com