ERK是MAPK通路的下游效应器,当处于活性状态时,可以磷酸化核转录因子。由于BRAF和NRAS突变,黑色素瘤中的ERK信号传导独立于上游反馈机制。此外,由于DUSP转录介导的内在反馈调节,ERK信号传导没有出现超激活和后续的细胞周期停滞或死亡。在患者获得RAF和MEK抑制剂耐药后,ERK信号传导被恢复,这引发了直接靶向ERK以应对耐药的兴趣。Kidger等证明了ERK抑制剂的临床前活性。大多数ERK抑制剂为ATP竞争性抑制剂,I型抑制剂在激酶以DFG位于活性位点的构象时抑制ATP结合位点,而II型抑制剂在激酶以DFG移出不活性位点的构象时抑制ATP结合位点。其他激酶抑制剂可以是变构(III-IV型)、二价(V型)或共价(VI型)。

各种ERK抑制剂正在多种肿瘤的临床试验中。LY3214996是一种ATP竞争性ERK1/2抑制剂,在包括黑色素瘤在内的各种晚期恶性肿瘤中进行了I期临床试验,作为单一药物或联合其他药物使用,结果有待报告。Ulixertinib(BVD-523)在包括获得BRAF/MEK靶向治疗耐药的细胞系在内的临床前BRAF突变肿瘤模型中显示了强大的抗肿瘤活性。一项I期剂量递增和扩展研究(NCT01781429)纳入了135例晚期实体瘤患者。各剂量组观察到肿瘤回归或稳定。在之前接受BRAF和/或MEK抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者中,19例中有3例(15%)达到部分缓解(包括1例患者持续缓解超过38个月),6例达疾病稳定,10例疾病进展。在非典型BRAF非V600E突变患者中也观察到客观缓解。相反,一项II期试验的Ulixertinib在13例转移性眼黑色素瘤患者中未显示临床疗效。皮肤不良反应在接受ERK抑制剂治疗的患者中频繁出现,Ulixertinib治疗患者的报告发生率高达79%和76%。最常报告的皮肤不良反应包括痤疮样和丘疹性皮疹。通过获得性突变抑制ERK结合和ERK2扩增等机制,证明BRAF/RAS突变细胞系可以对ERK抑制剂产生耐药。在高度保守的DFG结构域识别出关键突变。值得注意的是,这些突变细胞对MEK抑制剂仍敏感,提示ERK/MEK联合治疗可能有益。为了验证这一假设,一项选择性ERK1/2抑制剂MK-8353作为单一药物疗效有限,目前正与MEK1/2抑制剂selumetinib联合用于30例患者的研究(NCT03745989)。初步数据显示这一治疗方案毒性显著:在最高剂量组50%患者出现剂量限制性毒性,100%患者出现不良事件。MK-8353与pembrolizumab联合应用的安全性和初步疗效正在一项独立研究(NCT02972034)中用于晚期实体瘤评估。

BRAF基因 - 检测BRAF V600E/K突变,使用BRAF抑制剂(如维莫非尼)和MEK抑制剂(如阿美福汀)的联合治疗。

NRAS基因 - 检测NRAS突变,使用MEK抑制剂(如Binimetinib)。

ERK通路 - 当BRAF和MEK抑制剂耐药时,检测MAPK/ERK通路激活情况,考虑使用ERK抑制剂(如Ulixertinib)或与MEK抑制剂联合用药。

免疫检查点相关基因 - 检测预测抗PD-1/PD-L1疗效的基因,选择免疫检查点抑制剂。

其他潜在靶点 - CDK4/6 for NRAS突变,EZH2等表观遗传学靶点等。

综合分子检测信息指导药物的联合用药。

综上,基因检测可以帮助指导黑色素瘤个体化的靶向治疗策略。