衰老是一种深植于生物体内部的自然进程，它以一种系统性的变化为标志，这种变化逐渐地侵蚀着机体的生理完整性，并且随着岁月的推移，使得个体罹患与年龄相关疾病的概率不断攀升，直至生命的终结。
衰老的典型特征涵盖了细胞衰老、基因组的不稳定性、表观遗传学的改变、蛋白质稳态的丧失、干细胞的枯竭、慢性炎症状态以及细胞间通讯的改变等诸多方面。在这些特征之中，细胞衰老尤为关键，它是由多种应激源激发的一种细胞周期的稳定停滞状态，扮演着推动衰老进程的重要角色。
针对衰老细胞的两种治疗策略有何局限？
衰老细胞，也被称作SnC，在衰老的历程中不断累积，并且分泌出被称为衰老相关分泌表型（SASP）的物质，这些物质不仅促进了继发性衰老的发生，还破坏了正常组织的功能。鉴于此，将衰老细胞作为治疗的靶点，被视为一种有望延长健康寿命、延缓年龄相关疾病发病进程的策略。
针对衰老细胞的治疗手段大致可以划分为两大类：Senolytic（旨在清除衰老细胞）和Senomorphic（致力于抑制病理性SASP信号）。这两种策略在对抗衰老及相关疾病方面均展现出了积极的治疗效果，包括延长寿命、缓解炎症反应以及提升认知功能等。然而，它们各自也存在着不容忽视的局限性。
Senolytic策略在衰老细胞数量相对较少的阶段或许能够发挥效用，但随着年龄的增长，组织中衰老细胞的普遍程度不断上升，此时若强行清除衰老细胞，可能会引发严重的组织损伤，并且有可能损害器官的正常功能。而Senomorphic策略虽然具有恢复机体年轻活力的潜力，但同时也可能干扰机体对病原体和癌细胞的免疫监视功能。
因此，研发新型的针对衰老细胞的“返老还童”策略，对于攻克上述挑战而言，显得尤为关键。
Cell子刊：我国学者证实利用胚胎干细胞外泌体，细胞衰老可逆转
2025年1月15日，一项开创性的研究成果在《细胞代谢》（Cell Metabolism）——《细胞》（Cell）杂志的子刊上发表，该研究由河南省科学院、中国科学院生物物理研究所的姬广聚研究员、薛愿超研究员以及上海中医药大学博鳌国际医院的吴红金教授等科研人员共同完成。论文题为《外泌体miR-302b通过逆转衰老细胞的增殖停滞使老年小鼠恢复活力》，这项研究不仅首次证实了细胞衰老这一过程是可以被逆转的，而且提出了一种全新的“返老还童”策略——“Senoreverse”。
在这一策略中，源自人类胚胎干细胞的外泌体（hESC-Exo）携带的miR-302b起到了关键作用。它能够有效地逆转衰老细胞的增殖停滞状态，从而使衰老的小鼠重新焕发出青春的活力。这一发现为抗衰老治疗领域带来了全新的视角和可能的治疗途径，为未来开发有效的抗衰老疗法提供了重要的理论基础和实验依据，有望开启人类抗衰老研究的新篇章。
普遍的认知中，细胞衰老被视为一种不可逆转的终末状态。然而，近期的科研进展揭示了一个全新的视角：对于某些特定类型的细胞而言，衰老可能并非是静态不变的，而是一个动态的过程。这一发现意味着衰老细胞有可能重新激活，重返细胞周期，进而恢复其原有的功能。不过，关于逆转衰老细胞的增殖停滞究竟在多大程度上能够促进整体衰老的逆转，目前仍是一个待解之谜，有待进一步的探索和研究。
与此同时，越来越多的科学证据开始指向一个令人振奋的方向：源自人类胚胎干细胞的外泌体（hESC-Exo）对于特定局部组织，如海马体和骨髓等，展现出了显著的再生以及返老还童的潜力。这些外泌体中蕴含着丰富的蛋白质和微小RNA（miRNA），它们在调控细胞的衰老与增殖过程中扮演着至关重要的角色。
△外泌体：内吞-融合-外排
在最新的这项研究中，科研团队提出了一个创新性的概念——“Senoreverse”，这是一种旨在逆转衰老干细胞增殖停滞，以实现机体“返老还童”的新策略。“Senoreverse”这一术语巧妙地融合了“衰老（seno）”与“逆转（reverse）”两个概念。研究团队坚信，利用人类胚胎干细胞衍生的外泌体（hESC-Exo）来靶向衰老细胞（SnC），是实施“Senoreverse”策略中一个极具潜力的方法。
具体而言，在对衰老小鼠进行的研究中，通过人类胚胎干细胞衍生的外泌体（hESC-Exo）的治疗，成功重塑了衰老细胞（SnC）的增殖图景，从而在延长寿命、提升身体机能以及减少衰老标志物等方面实现了显著的“返老还童”效果。通过Ago2 Clip-seq分析技术，研究人员发现miR-302b在hESC-Exo中高度富集，并且能够特异性地靶向细胞周期抑制基因Cdkn1a和Ccng2。
此外，在长达24个月的观察期间，miR-302b的治疗成功逆转了体内衰老细胞（SnC）的增殖停滞状态，实现了安全无虞的“返老还童”效果。这一发现不仅为抗衰老治疗提供了新的策略和希望，也为未来相关领域的研究开辟了新的道路。
长期递送miR-302b可延缓衰老进程，且没有安全性问题
确实如此，这些发现揭示了外泌体携带的miR-302b在逆转细胞衰老方面的巨大潜力，为开发减缓衰老相关病理以及延缓衰老进程的治疗方法提供了新的方向。以下是对这一发现的进一步阐述：
01.miR-302b的作用机制
miR-302b通过特异性靶向细胞周期抑制基因，如Cdkn1a和Ccng2，来逆转衰老细胞的增殖停滞。具体来说，miR-302b可以：
抑制Cdkn1a和Ccng2的表达：Cdkn1a（p21）和Ccng2是细胞周期的负调控因子，它们的高表达会导致细胞周期停滞，使细胞进入衰老状态。miR-302b通过结合这些基因的mRNA，抑制其翻译，从而减少这些抑制因子的表达，使细胞能够重新进入细胞周期。
激活细胞周期相关信号通路：miR-302b的靶向作用可以激活细胞周期相关信号通路，如PI3K/Akt和MAPK信号通路，促进细胞增殖和分化。
02.外泌体的传递作用
外泌体作为miR-302b的载体，具有以下优势：
高效传递：外泌体能够高效地将miR-302b传递到受体细胞中，确保miR-302b在细胞内的有效浓度。
保护miR-302b：外泌体的膜结构可以保护miR-302b免受降解，使其在体内的稳定性更高。
靶向性：外泌体可以特异性地靶向衰老细胞，提高治疗的精准性和效果。
03.逆转细胞衰老的效果
在实验中，miR-302b通过外泌体传递后，显示出显著的逆转细胞衰老的效果：
延长寿命：在衰老小鼠模型中，miR-302b治疗显著延长了小鼠的寿命。
改善身体性能：治疗后的小鼠在身体性能方面表现出显著改善，如运动能力、认知功能等。
减少衰老标志物：miR-302b治疗显著减少了衰老细胞标志物的表达，如β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）和p16INK4a等。
04.安全性和可行性
安全性：在长达24个月的观察期内，miR-302b治疗没有引发明显的安全性问题，表明其在体内的应用具有较高的安全性。
可行性：外泌体的制备和应用技术已经相对成熟，为miR-302b的临床应用提供了可行性。
05.未来研究方向
尽管这些发现非常令人鼓舞，但仍有一些问题需要进一步研究：
长期效果：需要更长时间的观察来评估miR-302b治疗的长期效果和潜在的副作用。
机制深入：进一步研究miR-302b在不同细胞类型和组织中的具体作用机制，以优化治疗策略。
临床转化：探索将这些发现转化为临床应用的途径，开发有效的外泌体递送系统和miR-302b治疗方案。
这些发现为减缓衰老相关病理以及延缓衰老进程提供了一种有前景的方法，未来的研究有望进一步推动这一领域的进展。
资料来源：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00481-9
