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随着肥胖率的增加、孕产妇年龄的增长和孕产妇糖尿病（MDM）诊断方法的改进，近年来，MDM的患病率有所增加。据估计，全球范围内约有16%的孕妇存在高血糖[1,2]。动物研究表明，妊娠期高血糖相关炎症反应、宫内氧化应激和表观遗传机制失衡可能导致后代神经发育不良[3,4]。
此前的研究发现，妊娠前糖尿病（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）都与神经发育障碍——注意力缺陷/多动障碍（ADHD）有关，ADHD影响全球约2-7%的儿童[5,6]，是学龄儿童中最常见的疾病之一。根据Meta分析，母亲患糖尿病与后代ADHD风险增加40%有关[7]，但纳入的研究存在自报告、统计学效力和混杂因素校正有限、纳入群体主要为白人等限制。
为此，来自瑞典卡罗林斯卡医学院、冰岛大学、中国台湾成功大学和香港大学李嘉诚医学院的研究团队开展了一项新的队列研究，涵盖新西兰、芬兰、冰岛、挪威、瑞典和中国香港、台湾的超360万对母婴。
研究人员发现，MDM（包括GDM和PGDM）与后代ADHD风险增加16%有关，GDM和PGDM分别与风险增加10%和39%有关，但是同一母亲在妊娠期患糖尿病和未患糖尿病时所生的后代们的ADHD风险没有显著差异，表明存在一些未测定的潜在家族混杂因素。
这一发现与此前的研究结果形成了鲜明对比，强调了重新评估高血糖和遗传因素在MDM和后代ADHD之间关联的确切作用的必要性。研究结果发表在了《自然·医学》杂志上[8]。
这项研究在2001-2014年间共纳入了3619717对母婴，随访至2020年，其中有286045名儿童是由患MDM的母亲生产的，即曾暴露于MDM，新西兰、北欧国家和中国香港、台湾地区暴露于MDM的儿童占比分别为4.1%、6.6%、8.0%和13.7%。
队列纳入和妊娠期说明
总体来看，与未暴露于MDM的儿童相比，暴露于MDM与ADHD风险增加16%有关，在新西兰、北欧国家和中国香港、台湾地区均观察到类似模式。按照MDM的类型进行分组时，与未暴露于MDM的儿童相比，GDM、PGDM、1型PGDM和2型PGDM分别与ADHD风险增加10%、39%、46%和38%有关。
研究人员针对GDM应用了兄弟姐妹匹配分析以控制共同的家族混杂因素，他们发现，由同一母亲在妊娠期患糖尿病和未患糖尿病时所生的后代们，ADHD风险没有显著差异。
兄弟姐妹匹配分析的结果
不同MDM类型之间的比较显示，与PGDM相比，GDM暴露与儿童患ADHD的风险降低24%有关，1型和2型PGDM之间没有显著差异，未接受药物治疗和需要接受降糖治疗的GDM之间也没有显著差异。
综上，这项研究表明，总体MDM、GDM和PGDM与后代ADHD的风险低至中等程度增加有关。在兄弟姐妹匹配分析中，控制了共同的家族遗传和社会因素后，GDM暴露不一致的后代之间的ADHD风险没有差异。由于家庭内部和家庭间分析的差异，研究人员推测，GDM暴露与ADHD之间的关系可能受到未测定的家族因素的混淆。
这一研究结果与此前的发现有较大的出入，尽管动物研究已经揭示了部分高血糖影响神经发育的潜在机制，但根据本研究的结果，MDM与ADHD之间只有低至中等程度的关联，并且至少在GDM中，这种关联可能被遗传和家族因素混淆，因此，研究人员认为，未来的研究应该继续探索遗传因素和血糖控制在人类胚胎大脑不同发育阶段的具体作用。
参考文献：
[1] Cho N H, Shaw J E, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J]. Diabetes research and clinical practice, 2018, 138: 271-281.
[2] Yuen L, Saeedi P, Riaz M, et al. Projections of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy in 2019 and beyond: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas[J]. Diabetes research and clinical practice, 2019, 157: 107841.
[3] Ornoy A, Reece E A, Pavlinkova G, et al. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes[J]. Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews, 2015, 105(1): 53-72.
[4] Instanes J T, Halmøy A, Engeland A, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring of mothers with inflammatory and immune system diseases[J]. Biological psychiatry, 2017, 81(5): 452-459.
[5] Thomas R, Sanders S, Doust J, et al. Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis[J]. Pediatrics, 2015, 135(4): e994-e1001.
[6] Sayal K, Prasad V, Daley D, et al. ADHD in children and young people: prevalence, care pathways, and service provision[J]. The Lancet Psychiatry, 2018, 5(2): 175-186.
[7] Zhao L, Li X, Liu G, et al. The association of maternal diabetes with attention deficit and hyperactivity disorder in offspring: a meta-analysis[J]. Neuropsychiatric disease and treatment, 2019: 675-684.
[8] Chan, A.Y.L., Gao, L., Hsieh, M.HC. et al. Maternal diabetes and risk of attention-deficit/hyperactivity disorder in offspring in a multinational cohort of 3.6 million mother–child pairs. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02917-8
本文作者丨应雨妍
