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早在Alois Alzheimer第一次记录下阿尔茨海默病（AD）病理表现时，就提及到痴呆患者的大脑中存在很多具有脂肪小囊的胶质细胞。可惜在β淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结两大AD主要病理表现的阴影之下，这种富脂质的胶质细胞病理并未得到太多关注。

近年来，先后有研究结果揭示少突胶质细胞、小胶质细胞等神经细胞中脂质积累与AD的关系。显然，脂质在AD进展中有着不可忽视的作用。

这不由得让人联想到AD最强风险基因之一的APOE4。

作为深度参与脂质代谢的基因，APOE基因型是否影响了小胶质细胞中的脂质积累呢？

本周，《自然》杂志发表了斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队的新研究成果。研究者们发现，APOE4/4基因型的AD患者脑内富含脂质满满的小胶质细胞，在APOE4/4存在下，Aβ原纤维会显著促进小胶质细胞的脂质合成，诱导特定的功能失调表型，导致神经元中tau蛋白超磷酸化和细胞凋亡。

论文题图

研究者分析了死亡AD患者大脑样本，包括APOE4/4和APOE3/3基因型AD患者，以及匹配的APOE3/3非AD者的对照组。

单核RNA测序结果显示，对照组和AD-APOE4/4小胶质细胞中，表达差异最显著的是酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1），它编码的脂质加工酶是脂滴（LD）生物发生的关键酶，有研究显示，ACSL1过表达能够诱导多种细胞类型中甘油三酯特异性脂滴的形成。

与对照组相比，AD患者脑内小胶质细胞中ACSL1表达显著增加，而APOE4/4相对APOE3/3增加的程度要更多。

研究者发现，这组ACSL1小胶质细胞与稳态和疾病相关小胶质细胞（DAM）表型明显不同，存在一组代谢状态因子的共表达。由于脂滴的存在，研究者将ACSL1小胶质细胞称为LDAM。

ACSL1表达显著更高

病理切片中可见，积累的脂质体在AD患者脑中普遍存在，且经常聚集于Aβ斑块的附近。同样的，LDAM也经常在斑块附近出现。

此外，根据MMSE评分，脂质体的数量也与认知表现呈负相关，与Aβ斑块和tau病理水平呈正相关。

斑块周围存在更多的脂质和LDAM

研究者使用诱导性多能干细胞（iPS）衍生的小胶质细胞（iMG），测试了不同APOE基因型是否影响脂质积累。

实验结果显示，给予Aβ纤维（fAβ）之后，小胶质细胞中ACSL1和脂滴相关基因PLIN2表达显著上调，在APOE4/4基因型的iMG中上调幅度更大。脂质组学分析显示，甘油三酯合成和脂质积累显著增加。

分析细胞转录组学和表观遗传学状态可见，脂质积累的小胶质细胞表达了更多的促炎细胞因子、稳态标志物水平较低，表现出显著的功能失调和炎症性状态。

将这些高脂质的LDAM与神经元共培养，可见神经元tau超磷酸化和凋亡显著增加。

APOE4/4中脂质积累

关于APOE在神经细胞中的影响，已经在星形胶质细胞、内皮细胞、神经元、少突胶质细胞等有所研究，但LDAM表现出的ACSL1上调似乎是小胶质细胞独有的。

有研究显示，先天免疫能诱导外周巨噬细胞中脂滴的形成，产生抗菌效果。研究者猜测，在小胶质细胞中可能也存在类似的生理过程，导致了大脑稳态的破坏。

研究者还指出，PI3K抑制剂可以增加细胞自噬，或许可以作为一种清除小胶质细胞内脂滴积累的方法。

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《神经元》：该给脑细胞降降脂了！科学家发现LXR 激动剂可改善与Tau和ApoE4相关的神经胶质脂质堆积和神经退行性变

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参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

本文作者丨代丝雨