泰达国际心血管病医院 郑 刚
尽管在过去几年中，糖尿病患者在控制心血管疾病（CVD）的风险因素方面取得适度改善[1]，但仍有待通过降低多种风险因素的水平显著降低CVD的危险。在美国糖尿病实验室登记中，73.6%、69.0%、48.6%和85.2%的参与者分别达到糖化血红蛋白（HbA1c）水平、血压（BP）、血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和非吸烟状态的目标[2]。然而，只有21.6%的人实现了所有四项测量的目标[2]。美国NHANES数据显示，在控制HbA1c水平（55.8%）、BP（51.3%）、血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（49.3%）和非吸烟状态（84.3%）方面也有类似结果[3]。然而，只有17.3%的T2DM患者同时控制了BP、HbA1c水平和LDL-C水平，其中16.0%达到包括非吸烟状态在内的目标，如果还需要体重指数（BMI）目标，则<10%[3]。值得注意的是，风险因素靶点发生了变化，尤其是LDL-C水平，靶点<55 mg/dl，用于2023年美国糖尿病协会指南95中建议的高危人群（同时患有糖尿病和CVD）[4]。
1 亚临床动脉粥样硬化的筛查
亚临床动脉粥样硬化筛查的前提是在疾病表现为临床事件或死亡之前识别疾病。目的是提供更早和/或更密集的生活方式或药物生态干预，以预防或延迟症状或临床事件的发作。亚临床动脉粥样硬化的大多数证据来源于颈动脉超声测量颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）和斑块、冠状动脉钙（CAC）和踝臂指数（ABI）筛查用于外周血管病（PAD）的检测。2000年据报道心血管健康研究中的糖尿病患者亚临床CVD的患病率更高（通过多种指标评估），6.4年内临床事件的发生率更高[5]。2006年发表的一项系统综述，包括对20 111名患者的23项研究，显示T2DM患者的CIMT大约是糖耐量受损患者的三倍，并且患心肌梗死（MI）和卒中风险更大[6]。表明PAD的ABI值低（<0.9）和高（>1.3）均与T2DM患者心血管事件增加有关，ABI<0.9时风险急剧上升[7]。巴西研究人员对T2DM患者的检查还表明，经过10年随访，基线ABI≤0.90的患者全因死亡风险增加2.1倍，心血管死亡风险增加2.7倍，发生重大心血管不良事件的风险增加2.5倍[8]。尽管颈动脉超声检查已被纳入普通人群心血管风险评估的一些指南，但在普通人群[9]或糖尿病患者[10]中，除传统风险因素外，该检查未提供显著的额外风险预测。然而，在2021年ESC关于临床实践中CVD预防的指南中[11]，有人建议，当不能进行CAC扫描时，颈动脉斑块的存在可被视为中等风险患者的风险调整因素。
ARIC研究的一项调查显示，颈动脉超声检查和颈动脉斑块评估相结合可显著提高CVD风险的重新分类[12]。CAC及其进展在糖尿病患者中的价值已被广泛研究。Wong等[13]研究表明，CAC的流行在个体间呈递增趋势（n=1 823）无疾病者、代谢综合征和糖尿病患者（男性：分别为53.5%、58.8%和75.3%；女性：分别为37.6%、50.8%和52.6%）以及存在代谢综合征成分的数量（无成分：34%；五种成分：58%）。MESA后续数据证实[10]，代谢综合征或糖尿病患者的CAC患病率更高，CAC评分范围从0到≥400，冠心病事件风险约为10倍。糖尿病患者的年冠心病事件发生率从0.4%（CAC评分为0）到4.0%（CAC得分≥400）不等。此外，将CAC纳入风险预测模型，使c统计量的改进程度超过单独使用风险因素。该队列后来的随访分析表明，糖尿病的持续时间进一步增加CAC阶层的风险；糖尿病持续时间≥10年且CAC评分>400的参与者风险最高[14]。糖尿病患者冠状动脉钙联盟的最新数据显示，与男性相比，女性CAC评分更高，更能预测CVD和总死亡率[15]。对于CVD死亡率，101~400和>400的CAC评分与女性分别为3.67和6.27以及男性分别为1.63和3.48的调整后危险比相关（交互作用P =0.04）。就总死亡率而言，女性的危险比分别为2.56和4.05，男性的危险比则分别为1.88和2.66（交互作用P=0.01)。Wong等[16]还表明，患有代谢综合征或糖尿病的MESA患者较没有糖尿病的患者CAC的发病率更高，绝对进展更大，未来CHD事件的发生率也更高。达拉斯心脏研究还表明[17]，CAC在代谢综合征或糖尿病患者中的存在程度更高，在这两种疾病的患者中发病率最高。在一项对10个糖尿病患者（110 396人-年）研究的荟萃分析中，CAC评分>0与0、≥100与<10、≥400与<10时，全因死亡或心血管事件发生率的合并相对风险分别为4.03、5.87和9.04[18]。
另一项对CAC评分与心血管事件和死亡率相关的系统综述和荟萃分析表明，CAC评分<10有助于确定糖尿病患者的低风险状态[19]。这些数据支持CAC评分作为改善无症状糖尿病患者风险预测的最有价值的亚临床疾病指标的作用，欧洲和美国的指南都建议对CAC进行风险分层测量，并为治疗决策提供信息。ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南表明，CAC筛查可被视为中等风险无症状患者CVD风险评估的风险调节剂[20]。美国多社会血液胆固醇管理指南也表明，CAC测量是完善无糖尿病患者风险评估的一种选择，并在考虑全球风险评估和风险增强因素后确定他汀类药物治疗的适当性。对于CAC评分为0的糖尿病患者，不应拒绝或延迟他汀类药物治疗。然而，AHA早期建议指出，CAC评分适用于年龄≥40岁且有CVD中等风险的糖尿病患者的风险分层[21]。
2 T2DM的风险因素控制和预后
有大量证据表明控制多种风险因素对降低T2DM患者CVD风险的重要性。ARIC研究、MESA和Jackson Heart研究对既往无CVD的糖尿病患者进行的汇总分析显示，在没有、任何一种、任何两种或所有三种风险因素（BP、LDL-C水平和HbA1c水平）控制的患者中，CVD事件发生率分别为51.1%、34.3%、26.7%和20.6%。所有三个危险因素均处于目标水平的患者发生CHD事件的多变量调整风险比没有控制危险因素的患者低60%（所有CVD事件低62%）[22]。英国临床实践研究数据链接和苏格兰护理信息糖尿病数据集表明，与没有T2DM的人相比[23]，患有T2DM和多种不受控制的风险因素（吸烟、收缩压、HbA1c以及血浆总胆固醇和甘油三酯水平）的人患CAD和心力衰竭的风险高两倍多，患卒中的风险高三倍多。使用UKPDS风险引擎，预测将五个风险因素（吸烟、收缩压、HbA1c水平以及LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇水平）控制在目标范围内，可分别预防35%和45%的男性和女性CAD事件，更严格地控制这些风险因素，预计可分别预防51%和61%的CAD事件[24]。在涉及>2 200名T2DM患者的BARI 2D试验中[25]，那些有0~2个危险因素（不吸烟，血浆非高密度脂蛋白胆固醇水平<130 mg/dl，血浆TG水平<150 mg/dl，收缩压<130 mm Hg，舒张压<80 mm Hg，HbA1c水平<7%）的死亡风险高出两倍（HR=2.0），复合心血管终点的风险高1.7倍（HR=1.7）高于所有六个风险因素均得到控制的患者。
在T2DM人群中控制多种危险因素的临床试验证据有限。在Steno-2研究中[26]，160名T2DM和微量白蛋白尿患者被随机分配接受强化治疗（目标包括HbA1c水平<6.5%，空腹血清总胆固醇水平<175 mg/dl，空腹血清甘油三酯水平<150 mg/dl，收缩压<130 mm Hg和舒张压＜80 mm Hg）或常规治疗。强化治疗与较低的心血管原因死亡风险相关（HR=0.43）和CVD事件（HR=0.41) [23]。此外，强化治疗组的神经病变和视网膜病变减少61%，表明了这种方法在预防微血管并发症方面的价值[27]。在多中心J-DOIT3研究中[28]，2542名T2DM患者被随机分配接受葡萄糖、BP和脂质控制的常规治疗（HbA1c水平<6.9%，BP<130/80 mm Hg，LDL-C水平<120 mg/dl或有冠心病病史的患者为<100 mg/dl）或强化治疗（HbA1c水平<6.2%，BP<120/75 mm Hg，LDL-C水平<80 mg/dl或有冠心病病史的患者为<70 mg/dl）。强化治疗并未显著降低原发性复合CVD结果的发生率，但该组脑血管事件的发生率显著降低（HR=0.42）[28]。
需要更大的努力来集中于对这些风险因素的综合控制，以优化CVD风险的降低。这些措施包括提高临床医生和公众对T2DM引起的CVD风险升高的认识，以及需同时控制以降低风险的关键风险因素（即血浆LDL-C水平、BP和HbA1c水平），以及改进关于降低CVD风险的循证疗法的教育，例如他汀类药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）激动剂[29]。
3 T2DM和CVD预防的新进展
随机试验的荟萃分析显示，SGLT2抑制剂[30]和GLP1R激动剂[31]有效降低T2DM患者主要心血管和心肾不良事件的发生率。这些数据非常可靠，因此在所有主要指南中，这些药物现在都被推荐为T2DM和动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）患者的治疗药物。现在有强有力的证据表明，SGLT2抑制剂也有利于心力衰竭患者（射血分数降低或保留心力衰竭），无论糖尿病状态如何[32]。此外，简单的给药、对血清钾水平没有影响以及对结果和症状的快速影响，使SGLT2抑制剂成为心力衰竭患者护理的基础[33]，诊断后应尽早开始治疗。在患有或不患有糖尿病的患者中，治疗CKD的试验结果令人印象深刻，这可能导致在这种情况下早期使用SGLT2抑制剂，甚至可能在肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂之前或与之联合使用[34]。在CVD预防方面，SGLT2抑制剂的成本低于GLP1R激动剂，这导致它们更早地用于糖尿病治疗，一些指南建议在CVD风险升高的患者中[35]，SGLT1抑制剂与二甲双胍同时使用。
这些药物如何降低心血管后果尚不完全清楚，但其机制必须独立于血糖降低。除涉及传统风险因素的途径外，许多未被充分重视的途径可能也参与其中。目前最好的证据表明，血液动力学[36]和细胞紊乱（纠正营养过剩的压力源）[37]的纠正，反过来，这些纠正必须是过度肥胖和其他不良生活方式因素的下游。对SGLT2抑制剂作用机制的更多研究无疑将使我们更多地了解CKD和心力衰竭的发展途径，无论是在一般情况下还是在糖尿病的背景下。人们热切期待GLP1R激动剂或双重激动剂（如胃抑制肽（GIP）-GLP1R激动剂）对ASCVD、心力衰竭和CKD结果的影响，这些激动剂也会导致相当大的体重减轻。相关试验的报告，包括SELECT112和SURMOUNT-MMO113，应在未来几年内公布。
小结
流行病学研究和临床试验的数据表明，成功控制多种风险因素可将CVD事件风险降低≥50%；然而，只有≤20%的患者实现了风险因素降低的目标（血脂水平、BP、血糖控制、体重和非吸烟状态）。因此，当CVD风险较高时，需通过生活方式管理（包括更加重视减肥干预）和循证通用和新型药物治疗改善复合风险因素控制。T2DM治疗武器库中的新成员包括SGLT2抑制剂，它对心力衰竭和CKD的预防和管理也有令人印象深刻的效果，GLP1R激动剂，它在ASCVD结果方面广泛有效，以及导致体重减轻的药物，包括GLP1R和双GIP-GLP1R兴奋剂疗法。此外，对体重管理的关注正在出现，这与更好地了解超重和异位脂肪对T2DM患者CVD和其他风险的潜在影响有关。适当的心血管风险评估以及对多种风险因素的战略性和持续管理仍是预防T2DM患者CVD的重要方法。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
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（来源：《国际循环》编辑部）
