寇恂出身世家大族，原本是新朝的官，王莽的手下。担任着上谷郡功曹，深受太守耿况的器重。新朝末年，天下大乱。刘玄建立更始政权后，派遣使者招降河北各郡国，太守无奈只能接受。
24年（更始二年），王郎派使者到上谷，让耿况发兵援助。寇恂认为刘秀“尊贤下士，士多归之”，劝说耿况拒绝王郎，归顺刘秀，但遭到了拒绝。于是寇恂杀了使者，投奔了刘秀，此后，寇恂跟随刘秀开始了南征北战。
刘秀南下时攻取了洛阳以北的河内郡，封寇恂为河内太守，行大将军事。这显然是把他当成了汉朝时的萧何。他一面管后勤，一面抗敌军，在东汉建立中也是战功赫赫。
南征中，寇恂又曾担任颍川太守。他治理有方，深得百姓爱戴。离任时，老百姓不愿意他离开，请求再借寇恂留任一年，可见他在百姓心中的地位很高。
