杜克癌症研究所的一项研究澄清了前列腺癌的治疗悖论，展示了不同的睾酮水平如何影响肿瘤行为。该研究解释了为什么阻断睾酮可以抑制早期癌症生长，而高水平睾酮可以阻止晚期癌症进展，为新的治疗方法提供了基础。
从历史上看，使用药物抑制男性激素是有益的，但在更严重的情况下，提高激素水平可以带来显著的临床优势。
前列腺癌的治疗悖论最近被揭露：阻止睾酮的产生可以在早期疾病中阻止肿瘤的生长，而提高激素水平可以延缓晚期疾病患者的病情进展。
由于无法了解同一种激素的不同水平如何对前列腺肿瘤产生不同的影响，因此开发利用这种生物学特性的新疗法是一个障碍。
现在，由杜克癌症研究所牵头的一项研究在 Donald McDonnell 博士的实验室中进行，并于本周发表在《自然通讯》上，为这一难题提供了必要的答案。
研究人员发现，前列腺癌细胞天生就有一种系统，当睾丸激素水平非常低时，癌细胞就会增殖。但当激素水平升高到与正常前列腺水平相似时，癌细胞就会分化。
激素影响机制“几十年来，前列腺癌内分泌治疗的目标一直是实现对雄激素受体功能（感知睾酮水平的蛋白质）的绝对抑制。”首席研究员、杜克大学医学院药理学和癌症生物学系研究助理教授 Rachid Safi 博士说：“这是一种非常有效的策略，可以显著提高总体生存率。不幸的是，大多数晚期转移性疾病患者在接受药物治疗以抑制雄激素信号传导后，病情会发展为侵袭性疾病，而针对这种疾病的治疗选择有限。”
研究小组结合遗传、生化和化学方法，确定了前列腺癌细胞识别不同水平的睾酮（最常见的雄激素）并对其做出不同反应的机制。
新研究的见解原来原因很简单。当雄激素水平较低时，雄激素受体会被鼓励在细胞中“单独行动”。这样一来，雄激素受体就会激活导致癌细胞生长和扩散的通路。然而，随着雄激素水平升高，雄激素受体被迫“成对行动”，形成一种阻止肿瘤生长的受体形式。
McDonnell 博士指出：“大自然设计了一个系统，低剂量的激素刺激癌细胞增殖，高剂量的激素则引起分化并抑制生长，使得同一种激素能够发挥不同的功能。”
近年来，临床医生开始使用每月注射高剂量睾酮的方法治疗晚期、治疗无效的前列腺癌患者，这种方法被称为双极雄激素疗法（BAT）。由于无法理解这种干预措施的作用原理，阻碍了其作为前列腺癌患者主流治疗方法的广泛采用。
McDonnell 博士强调：“我们的研究描述了 BAT 和类似方法的工作原理，可以帮助医生选择最有可能对这种干预有反应的患者。我们已经开发出利用这种新机制的新药，并将其作为前列腺癌疗法带到临床进行评估。”
参考文献：“雄激素受体单体和二聚体调节前列腺癌细胞中相反的生物过程”，作者：Rachid Safi、Suzanne E. Wardell、Paige Watkinson、Xiaodi Qin、Marissa Lee、Sunghee Park、Taylor Krebs、Emma L. Dolan、Adam Blattler、Toshiya Tsuji、Surendra Nayak、Marwa Khater、Celia Fontanillo、Madeline A. Newlin、Megan L. Kirkland、Yingtian Xie、Henry Long、Emma C. Fink、Sean W. Fanning、Scott Runyon、Myles Brown、Shuichan Xu、Kouros Owzar、John D. Norris 和 Donald P. McDonnell，2024 年 9 月 3 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-52032-y
除了 McDonnell 和 Safi，该研究的作者还包括 Suzanne E. Wardell、Paige Watkinson、Xiaodi Qin、Marissa Lee、Sunghee Park、Taylor Krebs、Emma L. Dolan、Adam Blattler、Toshiya Tsuji、Surendra Nayak、Marwa Khater、Celia Fontanillo、Madeline A. Newlin、Megan L. Kirkland、Yingtian Xie、Henry Long、Emma Fink、Sean W. Fanning、Scott Runyon、Myles Brown、Shuichan Xu、Kouros Owzar 和 John D. Norris。
该研究获得了美国国家癌症研究所（R01-CA271168、P30CA014236）和北卡罗来纳生物技术中心的资金支持。
来源：杜克大学医学中心
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