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引用本文：马妍妍, 许懋升, 徐桂铃, 等. 夜间哮喘2型炎症特征及吸入性糖皮质激素联合治疗方案的效果评价[J]. 中华医学杂志, 2025, 105(2): 155-162. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240530-01229.
通信作者：赵海金，Email：zhjin@smu.edu.cn
摘要
目的 探讨夜间哮喘患者2型炎症特征，并分析使用吸入性糖皮质激素（ICS）联合不同长效支气管扩张剂后哮喘症状的改善情况。
方法 回顾性纳入2020年1月至2023年6月首次就诊于南方医科大学南方医院呼吸科门诊且支气管舒张试验（BDT）阳性的231例哮喘患者，根据有无夜间症状分为夜间哮喘组和非夜间哮喘组；再根据呼出气一氧化氮（FeNO）水平将夜间哮喘患者分为2型炎症组［FeNO≥20 ppb（×10 -12）］和非2型炎症组（FeNO<20 ppb），并根据不同用药方案分为ICS+长效β 2受体激动剂（LABA）组和ICS+LABA+长效抗胆碱能药物（LAMA）组，于入组后第3、6、12个月进行随访，评估患者的哮喘控制测试（ACT）问卷得分、实际用药情况及急性发作次数等指标，对比不同分组患者的临床特征、治疗及预后差异。
结果 231例患者中，男152例，女79例；年龄［ M（ Q1， Q3）］为52（42，60）岁；夜间哮喘组144例，非夜间哮喘组87例。144例夜间哮喘组患者中，完成FeNO检测者133例，其中2型炎症组95例（71.4%），非2型炎症组38例（28.6%）。夜间哮喘组外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数和FeNO均高于非夜间哮喘组［（0.45±0.40）×10 9/L比（0.25±0.20）×10 9/L，38（18，82）比29（15，48）ppb，均 P<0.05］；夜间哮喘组基线ACT评分低于非夜间哮喘组［16（14，18）比21（19，23）分， P<0.001］；两组第1秒用力呼气容积（FEV 1）、用力肺活量（FVC）和呼气峰流速（PEF）差异均无统计学意义（均 P>0.05）；在第3、6和12个月的随访中，夜间哮喘组ACT评分改善值（ΔACT）均高于非夜间哮喘组［5（3，7）比2（1，3）、7（4，9）比3（1，4）和7（6，9）比3（1，5）分，均 P<0.05］。2型炎症组EOS计数［0.40（0.29，0.80）×10 9/L比0.20（0.12，0.29）×10 9/L］和百分比［5.10%（3.55%，9.10%）比2.20%（1.65%，3.85%）］均高于非2型炎症组（均 P<0.05）。夜间哮喘组中，ICS+LABA组与ICS+LABA+LAMA组ΔACT差异无统计学意义（均 P>0.05）。
结论 夜间哮喘患者有更明显的2型炎症，且症状往往控制不佳甚至更差，给予含ICS联合治疗1年后可观察到哮喘症状明显改善，但夜间哮喘组不同用药方案间症状改善无明显差异。
关键词：哮喘；夜间哮喘；2型炎症；嗜酸性粒细胞；随访
支气管哮喘（简称哮喘）以气道炎症、气道高反应性和气道重塑为主要特征，全球约有3亿人患有哮喘，我国≥20岁人群中约有4 570万哮喘患者 ［ 1 ］ 。哮喘的临床表现为反复发作性喘息、气促、咳嗽或胸闷，常在夜间或凌晨症状更重 ［ 2 ］ 。哮喘存在多种临床表型，如过敏性哮喘、非过敏性哮喘、迟发性哮喘、夜间哮喘等。夜间哮喘是指因咳嗽、喘息或呼吸困难等症状影响睡眠 ［ 3 , 4 ］ ，患者常在夜间出现症状加重和肺功能下降 ［ 2 ］ 。有研究显示，约60%的哮喘患者存在夜间哮喘症状 ［ 5 ］ 。夜间哮喘症状是哮喘控制不佳的重要指标，与生活质量受损、急性加重频率以及死亡率升高有关 ［ 2 ］ 。夜间哮喘的发病与炎症的昼夜节律变化密切相关 ［ 6 ］ 。既往研究显示，血嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）炎症是夜间哮喘患者炎症表型的重要组成部分，并且夜间哮喘患者气流受限在凌晨4点左右达到高峰 ［ 7-9 ］ 。2019年全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma，GINA） ［ 10 ］ 首次提出2型炎症的概念，以呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）或血（痰）EOS升高为主要特征。哮喘的治疗是以吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）为基础，联合不同的支气管扩张剂进行长期治疗。而夜间哮喘是否存在2型炎症特征，以及使用ICS联合支气管扩张剂的疗效如何，尚有待进一步研究。
对象与方法
一、研究对象
采用回顾性队列研究，纳入2020年1月至2023年6月首次就诊于南方医科大学南方医院呼吸科门诊，且符合以下纳入排除标准的临床首次诊断的哮喘患者，最终入组231例哮喘患者。本研究获得南方医科大学南方医院伦理委员会批准（批号：NFEC-2022-348），所有患者均签署知情同意书。
1. 纳入标准：（1）按照2021年GINA指南定义，反复发作性喘息、气促，伴或不伴胸闷或咳嗽为主要症状，可经药物缓解或自行缓解，支气管舒张试验（bronchial dilation test，BDT）阳性［吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV 1）增加>12%，且FEV 1绝对值增加>200 ml］，诊断为哮喘的患者 ［ 11 ］ 。（2）年龄≥16周岁。
2. 排除标准：（1）伴有慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、活动性肺结核和肺部肿瘤等其他呼吸系统疾病及明确诊断的共病；（2）伴有严重心功能、肝肾损伤等器质性病变疾病；（3）过去4周内使用口服或静脉注射激素、支气管扩张剂类药物；（4）无法完成哮喘控制测试（asthma control test，ACT）问卷 ［ 1 ］ 。
3. 分组：起病4周内由于哮喘症状（喘息、咳嗽、呼吸困难、胸闷或胸痛），在夜间醒来或比平时早醒，即为存在夜间哮喘症状 ［ 12 ］ 。根据是否存在夜间哮喘症状分为夜间哮喘组和非夜间哮喘组；夜间哮喘组中再根据FeNO水平将患者分为2型炎症组［FeNO≥20 ppb（×10 -12）］和非2型炎症组（FeNO<20 ppb） ［ 13 ］ ；在夜间哮喘组中，依据不同用药方案分为ICS+长效β 2受体激动剂（long-acting β-receptor agonists，LABA）组和ICS+LABA+长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）组。
二、资料收集
收集入组患者的基线资料，包括性别、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、吸烟情况、既往史、家族史、合并症、用药情况、主要临床症状、1年内急性加重情况、ACT评分、肺功能检查数据、BDT数据、FeNO检查数据、EOS计数及EOS百分比（EOS%）、白细胞和中性粒细胞以及血清IgE等指标。
三、随访及评估
入组后第3、6、12个月进行随访，随访内容包括ACT问卷、用药情况、用药依从性、急性加重情况以及肺功能检查。用药依从性评价：定义为按规定吸入药物的百分比，即（该月患者实际吸入总次数/医嘱规定本月吸入总次数）×100% ［ 14 ］ 。以ACT评分来评估哮喘患者症状控制水平，得分5~15分代表哮喘控制较差；得分16~19分代表哮喘控制不佳；得分20~25分代表哮喘控制良好 ［ 1 ］ 。
四、统计学方法
采用SPSS 25.0软件录入数据并进行统计分析。符合正态分布的计量资料以 x¯±s 表示，两组间比较采用独立样本 t检验；不符合正态分布的计量资料以 M（ Q1， Q3）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ 2检验。双侧检验，检验水准为α=0.05。
结果
一、基本情况
231例患者中，男152例，女79例；年龄16~79岁，中位年龄为52（42，60）岁；有28例患者未完成12个月随访（18例患者失访，10例患者因更换或联合中药或生物制剂退出），其余203例患者完成12个月随访。
二、夜间哮喘组与非夜间哮喘组患者的临床特征比较
231例患者中，夜间哮喘组144例（62.3%），非夜间哮喘组87例（37.7%）。由 表1 可见，夜间哮喘组与非夜间哮喘组患者的年龄、性别、BMI、吸烟量、血清总IgE水平、FEV 1、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV 1/FVC、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）及最大呼气中段流量（maximum midexpiratory flow，MMEF）的差异均无统计学意义（均 P>0.05）。夜间哮喘组基线ACT评分、EOS计数、EOS%及FeNO水平均高于非夜间哮喘组（均 P<0.05）。
三、夜间哮喘组不同炎症表型患者的临床特征比较
144例夜间哮喘组患者中，完成FeNO检测者133例，其中2型炎症组95例（71.4%），非2型炎症组38例（28.6%）。2型炎症组年龄低于非2型炎症组，基线ACT评分、EOS计数及EOS%均高于非2型炎症组（均 P<0.05）；2型炎症组与非2型炎症组患者的性别、BMI、吸烟量、血清总IgE水平、FEV 1、FVC、FEV 1/FVC、PEF及MMEF差异均无统计学意义（均 P>0.05）。详见 表2 。
四、夜间哮喘组与非夜间哮喘组患者的治疗反应性比较
第3、6、12个月随访时，夜间哮喘组用药依从性及ACT评分改善值均高于非夜间哮喘组（均 P<0.05）；2组患者1年内哮喘急性发作次数、用药时长及1年内复诊肺功能指标差异均无统计学意义（均 P>0.05）。详见 表3 。
五、夜间哮喘组不同炎症表型患者治疗反应性比较
从随访第6个月起，非2型炎症组ACT评分改善值高于2型炎症组（均 P<0.05）。2型炎症与非2型炎症组患者1年内哮喘急性发作次数、用药依从性和用药时长差异均无统计学意义（均 P>0.05）。详见 表4 。
六、不同治疗方案夜间哮喘患者的临床特征和治疗反应性比较
ICS+LABA组肺功能指标（FEV 1、FVC、FEV 1/FVC、PEF）均高于ICS+LABA+LAMA组（均 P<0.05），两组EOS计数、EOS%及FeNO差异均无统计学意义（均 P>0.05）。第3、6、12个月随访时，两组哮喘症状均控制良好，ACT评分及ΔACT评分差异均无统计学意义（均 P>0.05）。详见 表5 。
讨论
本研究中，在首诊BDT阳性哮喘患者中，夜间哮喘占62.3%，与非夜间哮喘组比较，夜间哮喘组患者的症状控制不佳，且2型炎症特征明显。在12个月的随访过程中，夜间哮喘患者症状改善明显；夜间哮喘与非夜间哮喘组患者在1年内哮喘急性发作次数以及肺功能改善方面的差异均无统计学意义。
夜间哮喘是一类在夜间出现哮喘症状恶化和肺功能下降的一种哮喘表型，确诊一般需要进行肺功能监测，有研究以昼夜FEV 1和PEF下降>15%作为诊断标准 ［ 15 , 16 ］ 。本研究主要基于夜间症状明显或加重定义夜间哮喘，夜间哮喘的诊断率与既往研究结果（30%~75%）一致 ［ 3 ， 17 , 18 ］ 。
2021年GINA指南指出，哮喘患者2型炎症占50%~70% ［ 11 ］ 。2023年GINA指南显示，可通过2型炎症生物标志物评估哮喘患者的炎症表型 ［ 13 ］ 。2型炎症哮喘患者的临床表现为痰或血EOS、FeNO或IgE升高 ［ 19 , 20 ］ 。有研究显示，2型炎症的诊断标准为满足以下任何一项：血EOS≥0.15×10 9/L、痰EOS≥2%、FeNO≥20 ppb ［ 21 , 22 ］ 。本研究以FeNO≥20 ppb作为诊断2型炎症的界值，并以ACT评分来评估哮喘患者症状控制水平，结果显示，夜间哮喘患者2型炎症更加明显，症状更重。既往研究显示，夜间哮喘患者存在明显昼夜节律，在夜间，肺泡灌洗液、外周血中EOS较白天明显增多 ［ 9 ， 23 ］ ，并且肺功能下降明显 ［ 12 ， 24 , 25 ］ ，提示夜间哮喘明显的2型炎症特征可能与生物钟调控有关。
本研究结果显示，夜间哮喘组患者中，不管有无2型炎症，在接受ICS+LABA和ICS+LABA+LAMA治疗后，哮喘症状控制水平良好，两组差异无统计学意义，提示入组的2型炎症哮喘患者多数对ICS联合治疗是获益的，也提示加用LAMA联合治疗对于存在2型炎症的夜间哮喘患者未见更大获益。有研究显示，FeNO并不能预测哮喘1年后急性加重 ［ 26 ］ ；FeNO水平增高与病情加重风险增加相关 ［ 27 ］ ，高FeNO水平会导致哮喘发作率增加和肺功能加速下降 ［ 28 ］ ，这种差异与入组人群及治疗依从性等因素可能有关。本研究中，有无夜间哮喘及不同治疗方案组间1年内急性发作次数差异无统计学意义，与既往研究夜间哮喘症状并不能预测急性加重的发生一致 ［ 29 ］ 。
2型炎症型哮喘患者往往对ICS治疗有良好的反应 ［ 30 ］ 。针对常规治疗未控制的2型重度哮喘患者，近年来，有针对IgE、白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-13及胸腺基质淋巴细胞生成素等单克隆抗体 ［ 31-34 ］ ，并显示出良好的治疗疗效。本研究中，夜间哮喘组患者同样存在明显2型炎症特点。该类患者是否从生物制剂治疗中获益 ［ 35 ］ ，未来值得进一步探索。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性研究，其结果需要多中心前瞻性研究进行验证；其次，本研究中一些指标如IgE、血EOS未完整获取，随访过程中ACT评分存在一定的主观偏倚；最后，本研究的患者复诊肺功能数据少，存在一定的缺陷。
综上所述，夜间哮喘患者有更明显的2型炎症，且症状往往控制不佳甚至更差，给予含ICS联合治疗1年后可观察到哮喘症状明显改善，但夜间哮喘组不同用药方案间症状改善无明显差异。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
参考文献（下滑查看）：
[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(2020年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12):1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721 .
[2]Pinyochotiwong C , Chirakalwasan N , Collop N . Nocturnal asthma[J]. Asian Pac J Allergy Immunol, 2021,39(2):78-88. DOI: 10.12932/AP-231020-0986 .
[3]Mehra R . Understanding nocturnal asthma: the plot thickens[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2014,190(3):243-244. DOI: 10.1164/rccm.201406-1130ED .
[4]Gaertner VD , Michel S , Curtin JA ,et al. Nocturnal asthma is affected by genetic interactions between RORA and NPSR1[J]. Pediatr Pulmonol, 2019,54(6):847-857. DOI: 10.1002/ppul.24292 .
[5]Souza MR , Rosa DS , Alvarenga TA ,et al. Do nocturnal asthma attacks influence sleep parameters and inflammatory markers? A cross-sectional population-based study[J]. Sleep Breath, 2024,28(2):619-627. DOI: 10.1007/s11325-023-02935-9 .
[6]Wang R , Murray CS , Fowler SJ ,et al. Asthma diagnosis: into the fourth dimension[J]. Thorax, 2021,76(6):624-631. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2020-216421 .
[7]Scheer F , Hilton MF , Evoniuk HL ,et al. The endogenous circadian system worsens asthma at night independent of sleep and other daily behavioral or environmental cycles[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2021,118(37):e2018486118. DOI: 10.1073/pnas.2018486118 .
[8]Durrington HJ , Farrow SN , Loudon AS ,et al. The circa dian clock and asthma [J]. Thorax, 2014,69(1):90-92. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-203482 .
[9]Krakowiak K , Maidstone RJ , Chakraborty A ,et al. Identification of diurnal rhythmic blood markers in bronchial asthma[J]. ERJ Open Res, 2023,9(4):00161- 02023 [pii ] . DOI: 10.1183/23120541.00161-2023 .
[10]Global Initiative for Asthma (GINA). 2019reportGINA, Global strategy for asthma management and prevention[EB/OL]. [ 2019-06-08]. https://ginasth-ma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.
[11]Global Initiative for Asthma (GINA). 2021reportGINA, global strategy for asthma management and prevention[EB/OL]. [ 2021-11-01]. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/GINA-Main-Report-2021-V2-WMSA.
[12]Abdo M , Trinkmann F , Kirsten AM ,et al. The relevance of small airway dysfunction in asthma with nocturnal symptoms[J]. J Asthma Allergy, 2021,14:897-905. DOI: 10.2147/JAA.S313572 .
[13]Global Initiative for Asthma (GINA). 2023reportGINA, global strategy for asthma management and prevention[EB/OL]. [ 2021-11-01]. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report-23_07_06-WMS.
[14]Peterson AM , Nau DP , Cramer JA ,et al. A checklist for medication compliance and persistence studies using retrospective databases[J]. Value Health, 2007,10(1):3-12. DOI: 10.1111/j.1524-4733.2006.00139.x .
[15]Chen HC , Chen YC , Wang TN ,et al. Disrupted expression of circadian clock genes in patients with bronchial asthma[J]. J Asthma Allergy, 2021,14:371-380. DOI: 10.2147/JAA.S302508 .
[16]Sutherland ER . Nocturnal asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2005,116(6):1179-1186; quiz 1187. DOI: 10.1016/j.jaci.2005.09.028 .
[17]Ginsberg D . An unidentified monster in the bed--assessing nocturnal asthma in children[J]. Mcgill J Med, 2009,12(1):31-38.
[18]Perry TT , Rettiganti M , Brown RH ,et al. Uncontrolled asthma and factors related to morbidity in an impoverished, rural environment[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012,108(4):254-259. DOI: 10.1016/j.anai.2012.01.017 .
[19]Fahy JV . Type 2 inflammation in asthma--present in most, absent in many[J]. Nat Rev Immunol, 2015,15(1):57-65. DOI: 10.1038/nri3786 .
[20]Voehringer D , Reese TA , Huang X ,et al. Type 2 immunity is controlled by IL-4/IL-13 expression in hematopoietic non-eosinophil cells of the innate immune system[J]. J Exp Med, 2006,203(6):1435-1446. DOI: 10.1084/jem.20052448 .
[21]钱雪娇,蒋萍. 2型炎症型哮喘发病机制[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2022,16(6):629-635. DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2022.06.011 .
[22]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识(2024)[J]. 中华医学杂志, 2024,104(20):1759-1789. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20231117-01120 .
[23]Durrington HJ , Gioan-Tavernier GO , Maidstone RJ ,et al. Time of day affects eosinophil biomarkers in asthma: implications for diagnosis and treatment[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018,198(12):1578-1581. DOI: 10.1164/rccm.201807-1289LE .
[24]Zhou D , Li H , Wang Y ,et al. Quantitative characterization of circadian rhythm of pulmonary function in asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids[J]. J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2015,42(4):391-399. DOI: 10.1007/s10928-015-9420-6 .
[25]Goyal M , Goel A , Bhattacharya S ,et al. Circadian variability in airways characteristics: a spirometric study[J]. Chronobiol Int, 2019,36(11):1550-1557. DOI: 10.1080/07420528.2019.1659291 .
[26]Yuan Y , Li B , Huang M ,et al. Fractional exhaled nitric oxide was not associated with the future risk of exacerbations in Chinese asthmatics: a non-interventional 1-year real-world study[J]. J Thorac Dis, 2019,11(6):2438-2447. DOI: 10.21037/jtd.2019.05.47 .
[27]Busse WW , Wenzel SE , Casale TB ,et al. Baseline FeNO as a prognostic biomarker for subsequent severe asthma exacerbations in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma receiving placebo in the LIBERTY ASTHMA QUEST study: a post-hoc analysis[J]. Lancet Respir Med, 2021,9(10):1165-1173. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00124-7 .
[28]Loewenthal L , Menzies-Gow A . FeNO in Asthma[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2022,43(5):635-645. DOI: 10.1055/s-0042-1743290 .
[29]Horner CC , Mauger D , Strunk RC ,et al. Most nocturnal asthma symptoms occur outside of exacerbations and associate with morbidity[J]. J Allergy Clin Immunol, 2011,128(5):977-982.e1-e2. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.07.018 .
[30]Woodruff PG , Modrek B , Choy DF ,et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009,180(5):388-395. DOI: 10.1164/rccm.200903-0392OC .
[31]McDowell PJ , Diver S , Yang F ,et al. The inflammatory profile of exacerbations in patients with severe refractory eosinophilic asthma receiving mepolizumab (the MEX study): a prospective observational study[J]. Lancet Respir Med, 2021,9(10):1174-1184. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00004-7 .
[32]Scioscia G , Carpagnano GE , Quarato C ,et al. Effectiveness of benralizumab in improving the quality of life of severe eosinophilic asthmatic patients: our real-life experience[J]. Front Pharmacol, 2021,12:631660. DOI: 10.3389/fphar.2021.631660 .
[33]Busse W , Spector S , Rosén K ,et al. High eosinophil count: a potential biomarker for assessing successful omalizumab treatment effects[J]. J Allergy Clin Immunol, 2013,132(2):485-486.e11. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.02.032 .
[34]Menzies-Gow A , Wechsler ME , Brightling CE ,et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): a randomised, placebo-controlled extension study[J]. Lancet Respir Med, 2023,11(5):425-438. DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00492-1 .
[35]McGregor MC , Krings JG , Nair P ,et al. Role of biologics in asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2019,199(4):433-445. DOI: 10.1164/rccm.201810-1944CI .
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