作者：张煜轩 瞿介明
第一作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所
通信作者：瞿介明，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科 上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室 上海交通大学医学院呼吸病研究所
引用本文: 张煜轩, 瞿介明. 呼吸感染性疾病诊治年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(2): 149-153. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241218-00744.
摘要
2024年度，呼吸感染性疾病依然是全球公共健康的严峻挑战，抗生素耐药性、病程复杂性和传播广泛性共同加重了全球居民的疾病负担。与此同时，优先病原体清单的更新、多种病原体的“感染再现”现象等，为呼吸感染性疾病诊治带来了新的压力和挑战。过去1年，在感染病原学快速诊断技术研发、抗感染新药与疫苗的研发等领域有众多研究成果面世，本文就呼吸感染性疾病领域主要的研究进展进行回顾。
2024年度（2023年10月1日至2024年9月30日），呼吸感染性疾病仍然威胁全人类生命健康。面对抗生素耐药与优先病原体清单的更新、多种病原体的“感染再现”现象等新的挑战，过去一年，在诊断技术、抗感染治疗、mRNA疫苗等领域亦有诸多研究成果面世。本文将从疾病流行现状、新型检验技术、抗感染药物开发和疾病预防康复4个方面，总结和回顾过去1年的重要研究进展，为未来呼吸感染性疾病防控与诊治的临床实践提供参考。一、疾病流行现状与“感染再现”现象
1. 社区获得性肺炎和医院获得性肺炎病原谱及其耐药性挑战：近10年，我国成人社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）患者主要检出病原体为肺炎支原体（11.05%）、流感嗜血杆菌（10.67%）、肺炎克雷伯菌（10.43%），肺炎链球菌（7.43%） ［ 1 ］ ，与欧美国家CAP主要病原体分布存在一定差异，可能与肺炎链球菌疫苗接种情况、戒烟措施不同等地域差异因素有关 ［ 2 ］ ；针对我国重症CAP患者病原学调查显示，主要病原体为流感病毒（23.2%）、肺炎链球菌（19.6%）、肠杆菌科（14.6%）、嗜肺军团菌（12.6%）、肺炎支原体（11.1%） ［ 3 ］ 。基于2023年欧洲重症监护病房（intensive care unit，ICU）相关呼吸感染网络（European network for ICU-related respiratory infections，ENIRRIs）数据 ［ 4 ］ ，欧洲医院ICU中医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）与呼吸机相关肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）主要致病菌是铜绿假单胞菌（18.4%）、肺炎克雷伯菌（14.4%）、鲍曼不动杆菌（11.0%）。既往研究显示，我国HAP/VAP主要病原体为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌，但相关病原学数据整体缺乏时效性，亟待更新。2024年上半年CHINET细菌耐药监测网数据显示，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的检出率仍保持高位，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为73.1%和72.7%、25.5%和26.4%、22%和17.7%，与2023年基本持平，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌检出率30%，为近4年最高 ［ 5 ］ 。2024年，世界卫生组织（world health organization，WHO）发布了《2024年细菌重点病原体目录》（BPPL-2024） ［ 6 ］ ，将碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌和肠杆菌目细菌、三代头孢耐药的肠杆菌目细菌将作为关键优先级病原体。碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌和肠杆菌目细菌对常见抗菌药物耐药率可达95%以上，仅对多黏菌素与替加环素等少数药物保持敏感，三代头孢耐药的肠杆菌目细菌可能提示产生超广谱β-内酰胺酶 ［ 5 ］ 。2. 新型冠状病毒（简称新冠病毒）变异整体趋于平稳：根据中国疾控中心数据，自2023年9月以来，新冠病毒仍以奥密克戎变异株为主要流行株。病毒亚型自EG.5系列变异株逐步演变为JN.1系列变异株和XDV系列变异株，监测数据显示，JN.1及亚分支2024年11月占比32.5%；XDV及亚分支自2024年4月首次出现后成为优势毒株，2024年11月占比67.5% ［ 7 ］ 。国外新冠病毒主要流行株亦为奥密克戎变异株。截至2024年11月，美国主要流行亚型为JN.1下亚分支KP.3.1.1（52%）与XEC（21%） ［ 8 ］ ；欧洲主要国家监测数据显示，自2024年6月德国首次发现XEC变异株后，该亚型迅速传播至欧美主要国家，截至2024年11月，XEC在德国、丹麦、奥地利、瑞典等国占比已迅速接近或超过50% ［ 9 ］ 。目前，我国国内尚未监测到XEC变异株感染者。3 结核病重回单一传染病死因首位，耐药形势仍然严峻：2023年，估算我国结核病新发患者数为74.1万（2022年74.8万），估算发病率为52/10万，略低于2022年（53/10万），估算结核病发病数占全球发病数的6.8%，估算结核病死亡数为2.5万，死亡率为2.0/10万。估算我国耐多药/利福平耐药结核病患者为2.9万（占全球的7.3%），居第4位。2023年，全球新发结核病患者较近5年同期略有增加，整体发病率134/10万，相较2015年下降8.3%，尚未达到“终结结核病流行”策略的第2个里程碑目标；全球因结核病死亡人数为125万人，结核病重回全球单一传染病死因首位；全球共诊断和治疗175 923例耐多药或利福平耐药结核病患者，占估算发病数的44% ［ 10 ］ 。4. 多种呼吸道病原体出现“感染再现”现象：流行病学监测显示，2023—2024年，多国均出现了肺炎支原体的“延迟重现”现象 ［ 11 ］ ，2023年7月起，肺炎支原体阳性病例占比高达50%，远高于往年同期10%~20%。通过对我国多地宏基因组测序数据分析发现，大环内酯耐药的肺炎支原体EC2菌株已在全国范围内传播 ［ 12 ］ 。2024年，中国百日咳病例报告数快速上升，自2023年6月的1 512例增长至2024年5月的97 669例。2024年上半年报告死亡病例25例，远高于往年同期水平 ［ 13 ］ ，学龄期儿童百日咳检出率从2018年的2%上升至2024年初的40.8% ［ 14 ］ 。截至11月，美国2024年报告百日咳病例数为2023年6倍 ［ 15 ］ ，英国、法国、捷克、丹麦等欧洲国家亦报道出现百日咳疫情或百日咳病例数激增 ［ 16 , 17 , 18 , 19 ］ 。此外，中国的百日咳大环内酯类耐药率显著高于其他国家，其中ptxP3耐大环内酯类百日咳杆菌克隆MT28的分离比例上升与百日咳病例激增具有高度时间相关性 ［ 20 ］ ，欧美国家仅有个例报道。二、检验新技术开发与深化应用
宏基因组二代测序技术（metagenomic next generation sequencing，mNGS）在肺部感染性疾病快速精确诊断，尤其是下呼吸道感染识别病原体中具有较高价值，但其取样、送检要求严格，易产生假阳性或非预期结果，2024年，《病原宏基因组高通量测序临床本地化检测规范专家共识》针对宏基因组高通量测序的方法学搭建流程及质量控制进行了规范 ［ 21 ］ 。基于临床大规模的mNGS数据除用于病原学鉴定外，在人工智能支持下的数据分析和深度挖掘可实现微生物耐药性的预测、呼吸道微生态分析等用途 ［ 22 , 23 ］ 。瞿介明教授团队新近研发的GenseqAMR软件，基于机器学习方法，通过对临床大量的mNGS数据分析，基于细菌基因组实现针对肺炎克雷伯菌的耐药性进行预测，以指导临床抗菌药物使用和治疗 ［ 24 ］ 。呼吸道微生态与肺部感染及预后存在一定的相关性，除用于判定肺部感染责任微生物外，mNGS数据通过机器学习方法，提取获得的肺部微生物特征可能作为重症肺炎的短期预后指标。病原靶向测序（targeted next generation sequencing，tNGS）技术通过选择性扩增，可实现对特定病原体与基因的高精度检测。2024年，WHO发布的《结核病整合模块指南》中，首次将tNGS技术纳入指南，推荐其作为确诊结核病后的耐药性检测工具 ［ 25 ］ ，标志着tNGS的应用从结核病的早期诊断扩展至多重耐药（multi drug resistance，MDR）和广泛耐药（extensive drug resistant，XDR）结核病的早期识别与治疗方案制定。基于核酸检测方法的病原体检测技术，借助微流控芯片平台实现的样本处理与检测一体化，进一步提升了其临床实用性。整合环介导等温扩增（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）技术的盘式微流控芯片（LAMP-disk） ［ 26 ］ 、整合逆转录重组酶聚合酶扩增（RT-RPA）技术与CRISPR/Cas12a系统 ［ 27 ］ 等平台，实现了对多种靶核酸便捷、快速和准确的床旁检验（point of care testing，POCT）和现场检测，可同时识别多种呼吸道病毒和SARS-Cov-2亚型。基于蜡界面技术“一锅法”的多重聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测微流控芯片，配合基于智能手机的SIMPLEone系统，可实现40 min的快速高精度多重病原体检测，能够快速识别SARS-Cov-2的病毒共感染 ［ 28 ］ 。针对肺结核患者，非痰样本中的脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）检测可辅助诊断分枝杆菌感染。2023年国内临床试验显示，尿LAM抗原检测敏感度为46.2%，特异度为96.5%，总体检出率为64.9%，联用结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert）检出率60.8%，显著高于单独应用Xpert的检出率 ［ 29 ］ 。美国真实世界研究显示，无论是否合并HIV感染，肺结核患者非痰样本（尿液、血清、血浆）的LAM电化学免疫测定敏感度>60%，特异度可达99% ［ 30 ］ 。三、抗感染药物研发亟待创新
2024年，WHO发布的《2023年度抗菌药物研发状况报告》指出，尽管全球进入临床开发阶段的抗菌药物数量已达97种，但创新性依然严重不足，自2017年7月至今，全球药监机构仅批准了13种抗菌药物上市，其中仅2种具有化学结构上的创新性 ［ 31 ］ ，对于2024年WHO优先病原体清单 ［ 6 ］ 中的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB），2017年以来仅批准了2种具备CRAB抗菌活性的药物，即头孢地尔（cefiderocol）和舒巴坦/度洛巴坦（Sulbactam-Durlobactam）。舒巴坦/度洛巴坦是一种包含Ambler A类丝氨酸β内酰胺酶抑制剂度洛巴坦新型复合制剂。最新Ⅲ期临床试验数据显示，对于由耐碳青霉烯的鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体（Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus complex，ABC）感染引起的病例，在亚胺培南-西司他丁的联合背景治疗下，舒巴坦/度洛巴坦非劣效于多黏菌素 ［ 32 ］ ，2023年美国获批上市，2024年于国内上市，用于治疗18岁及以上患者由ABC敏感分离株所致细菌性HAP与VAP。注射用亚胺西瑞（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦）是中国国家药品监督管理局批准的首个新型碳青霉烯/酶抑制剂复合制剂，由瞿介明教授牵头的中国首项旨在评估亚胺西瑞与哌拉西林/他唑巴坦在细菌性HAP与VAP患者中的疗效和安全性的Ⅲ期随机、对照、非劣效试验显示，应用亚胺西瑞患者28 d全因死亡率，非劣效于哌拉西拉/他唑巴坦，具有良好的安全性 ［ 33 ］ ，已获批治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的HAP与VAP。Zosurabalpin是一种筛选后大环肽分子的实验室改造产物，以LptB2FGC的蛋白复合物为靶点影响细菌脂多糖相关生理过程，最终使细菌“自杀”。临床前研究显示，在体内外试验中均有良好的抗CRAB效果，具有良好的临床药代动力学和安全性 ［ 34 , 35 ］ ，1期临床试验（BP44773）已在进行中。针对日益严重的细菌耐药问题，噬菌体疗法有望成为新的抗菌治疗方案。由于噬菌体对细菌的特异靶向性，通过将不同噬菌体混合作为噬菌体“鸡尾酒” ［ 36 ］ ，或针对患者分离个性化噬菌体 ［ 37 ］ ，可针对难治性耐药细菌感染和细菌定植产生一定治疗效果。因噬菌体存在抗菌药物增敏效应，联合抗菌药物应用可能取得更好的治疗效果 ［ 38 ］ 。目前，噬菌体疗法多作为常规耐药细菌治疗无效的最后方案。阿泰特韦片/利托那韦片是新的组合型抗病毒药物，其中，3CLpro抑制剂阿泰特韦为主要活性成分，Ⅱ/Ⅲ期试验显示，该药物可缩短临床症状恢复时间，快速降低病毒载量，安全性良好 ［ 39 ］ ，2023年底获批用于轻/中型新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者治疗。齐瑞索韦是一种口服RSV F蛋白抑制剂，一项齐瑞西韦治疗呼吸道合胞病毒感染住院婴幼儿的Ⅲ期多中心、双盲、安慰剂、随机临床研究结果显示，在因RSV感染住院的婴幼儿中，齐瑞索韦可减轻细支气管症状、降低病毒载量，是全球首个获得阳性结果的小分子抗RSV病毒药物3期临床试验 ［ 40 ］ 。针对MDR-TB和XDR-TB，苏达吡啶（sudapyridine）是贝达喹啉的结构优化产物，其制剂WX-081片已于2024年完成并公布健康受试者数据分析 ［ 41 ］ ，后续有效性临床试验（CTR20202011）进行中。GSK3036656（ganfeborole）是一种抑制结核分枝杆菌亮氨酰-tRNA合成酶的小分子化合物，已完成的Ⅱa期临床试验显示，其对利福平敏感的结核分枝杆菌具备杀菌活性，并具有良好的安全性 ［ 42 ］ 。四、疾病预防手段与康复理念整体提升
1. 疾病预防手段的整体提升：mRNA疫苗的开发与预防性应用抗菌药物等手段，为呼吸感染性疾病预防提供了新的思路。2024年，一项Ⅱ~Ⅲ期临床试验显示，单剂量mRNA-1345 呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）疫苗接种无明显安全问题，并显著降低了60岁及以上人群中RSV相关的下呼吸道疾病和急性呼吸道疾病的发生率 ［ 43 ］ ，基于此，FDA首次批准RSV的mRNA疫苗用于预防老年人RSV相关的呼吸道疾病。研究表明，在机械通气后连续3 d进行预防性雾化吸入阿米卡星，可以有效降低ICU患者VAP的发生率，并显著延长VAP发生后28 d内的平均生存时间 ［ 44 ］ 。《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》 ［ 45 ］ 亦指出，对于重症COVID-19患者，当合并危险因素时，推荐两性霉素B或两性霉素B脂质体预防性抗曲霉治疗，但不推荐COVID-19相关毛霉病的预防性治疗。2. 呼吸感染性疾病痊愈后的持续康复：肺康复（pulmonary rehabilitation，PR）是基于全面患者评估的综合干预措施，包括但不限于运动训练、健康教育，旨在改善呼吸系统疾病患者的身心健康状况并培养长期健康行为。针对新冠后持续症状患者的研究显示，通过8周的在线监督的身心康复计划，配合医生的专业指导，有效地改善了患者健康相关生活质量 ［ 46 ］ ；通过坚持16周，每周3次的家庭运动，亦可显著改善重症COVID-19患者康复后的健康相关生活质量评分 ［ 47 ］ 。而对于肺结核患者，肺康复治疗对改善其肺功能及生活质量也有重要作用，一些评价肺康复治疗对罹患肺结核后最大运动耐量恢复的临床试验正在推进过程中，并初步显示出有效性 ［ 48 ］ 。参考文献（略）
