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散发型阿尔茨海默病（AD）的发展是一个相对漫长的过程，患者通常会首先经历仅有脑脊液生物标志物水平异常但认知功能正常的临床前阶段，随后发展为轻度认知障碍，部分最后进展至临床显著的痴呆症。
神经病理异常和生物标志物水平的变化可能比AD的临床表现提早15-20年出现[1-3]，并且脑脊液生物标志物，包括β淀粉样蛋白（Aβ）、总tau蛋白、磷酸化tau 181（p-tau 181）和神经丝轻链蛋白（NfL）等水平的变化也并不是同时发生的[4]。对这些标志物随时间的纵向变化的研究有助于帮助早期诊断和干预，判断疾病进程。
这类研究此前在亚洲进行的较少，今天，《新英格兰医学杂志》上发表了首都医科大学宣武医院贾建平教授领导的一项中国多中心、嵌套病例对照研究的结果[5]。
在20年的随访中，与认知正常的参与者相比，AD患者在诊断前18年前时，脑脊液Aβ42水平开始出现差异，14年前时为Aβ42/Aβ40比值，10年前时为总tau，9年前时为NfL，8年前时出现海马萎缩（MRI结果），6年前时出现明显的认知能力下降。AD患者与认知障碍有关的脑脊液生物标志物的水平变化呈现先加速再减缓的趋势。
这项研究使用来自中国认知和衰老研究（COAST）的参与者数据，COAST是一项全国性前瞻性队列，涉及多个亚组，总体目标是建立一个中国痴呆症大型数据库。
这项研究纳入了认知功能正常者和AD患者各648例，2000年入组时均认知功能正常，每2-3年进行一次随访，收集临床记录、脑脊液样本、神经心理测试结果和影像学检查结果，随访至2020年，中位随访时间为19.9年。
认知正常组和AD组参与者基线时的平均年龄分别为61.3±4.1岁和61.2±4.1岁，女性占比为49.4%和49.5%，均为汉族，携带APOE4的比例分别为20.4%和37.2%，脑脊液生物标志物水平、认知评分和海马体积相似，受教育水平超过一般中国老年人水平（51.5%和51.7%接受过大学教育，各有7.6%接受过研究生教育）。
下图依次（A-G）展示了认知正常组（蓝）和AD组（红）参与者的脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、p-tau 181、总tau、NfL、海马体积和临床痴呆评定量表（CDR-SB）评估的认知功能在20年内的变化趋势。
研究人员使用标准化的拟合值，锚定开始出现差异的首个时间点，将所有标志物的变化按照时间进行了展示。
从变化趋势来看，AD患者与认知下降有关的标志物——脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、总tau和p-tau 181水平呈现出先上升，在简易精神状态量表（MMSE，0-30分）评分25分和逻辑记忆测试（LMT，0-25分）评分下降至11分时达到峰值，随后，尽管认知评分进一步下降，但标志物水平变化的速度有所放缓。MMSE评分15-27分的参与者标志物变化率最快。
总的来说，这项研究描述了中国AD患者在诊断前20年，与始终认知功能正常者相比，脑脊液生物标志物随时间和认知功能的变化，这为早期诊断AD从而优化药物干预措施提供了可能。
《新英格兰医学杂志》同期配发的评论文章指出，AD生物标志物存在族群差异，凸显了在不同人群中开展类似研究的必要性。另外，由于淀粉样蛋白PET的费用高昂，而无症状人群对腰椎穿刺采集脑脊液的接受程度也较差，只有血浆检测是更加实际、接受程度高且费用低的方式[6]。
此前也有研究发现，血浆标志物检测结果有效性不低于脑脊液，为研究结果的临床应用提供了更多的可能性。
参考文献：
[1] Vos S J B, Xiong C, Visser P J, et al. Preclinical Alzheimer's disease and its outcome: a longitudinal cohort study[J]. The Lancet Neurology, 2013, 12(10): 957-965.
[2] Long J M, Holtzman D M. Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies[J]. Cell, 2019, 179(2): 312-339.
[3] Jansen W J, Ossenkoppele R, Knol D L, et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis[J]. Jama, 2015, 313(19): 1924-1938.
[4] Jack C R, Knopman D S, Jagust W J, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade[J]. The Lancet Neurology, 2010, 9(1): 119-128.
[5] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2310168
[6] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2400102
本文作者丨应雨妍
