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社会压力是抑郁症的重要危险因素之一。阐明社会压力影响背后的病理生理机制对于理解抑郁症等精神疾病、制定相关预防和治疗策略至关重要。
我们已经知道，压力会对免疫系统造成损伤，进而影响中枢神经系统和外周器官之间的免疫相互作用。慢性应激刺激下，外周骨髓细胞（例如单核细胞和中性粒细胞）增多，产生大量促炎因子，使患者表现出慢性炎症。除了对免疫系统的影响，压力还会破坏小鼠的血脑屏障，造成循环蛋白直接进入大脑奖赏区域，诱发小鼠焦虑和抑郁样行为。
但是，现有研究成果还不足以明确社会压力对神经元功能造成的影响。
在近期发表的《自然》杂志上，西奈山伊坎医学院的研究团队发表了最近研究成果。他们发现，在慢性社会失败压力（CSDS）的影响下，骨髓来源的免疫细胞——单核细胞进入大脑，基质金属蛋白酶8（MMP8）表达水平升高，导致大脑细胞外空间的超微结构发生改变，同时还导致了奖赏区域的神经生理变化以及小鼠的社会回避行为。抑制MMP8可以预防压力诱导的社交回避行为及相关神经生理变化。
人际冲突和社会欺凌是常见的压力来源，研究人员通过身体接触和感官暴露构建了小鼠CSDS范式，按照行为表现将小鼠分为应激敏感小鼠（SUS）、无应激对照（CON）小鼠和弹性小鼠（RES），其中SUS小鼠表现出社交回避、自然奖励偏好降低，以及代谢综合征、胃肠道功能紊乱等症状。
分析小鼠的免疫细胞发现，CSDS导致SUS小鼠血液中单核细胞水平升高，Ly6C表达升高。对比重度抑郁症患者和健康对照者的血液白细胞亚群，也能够发现单核细胞和中性粒细胞数量增多，反倒是淋巴细胞数量没有差异。
CSDS诱导大脑单核细胞数量增加
也就是说，CSDS影响免疫的关键可能在于单核细胞。
研究人员接着对单核细胞进行了详细分析，在SUS小鼠的大脑边缘区域，尤其是奖赏区域伏隔核（NAc），单核细胞数量越多，社交回避行为也就强烈。共聚焦显微镜显示，单核细胞附着在NAc的血管系统上，但是并没有浸润组织内部或血管周围间隙。通过对单核细胞进行单细胞RNA测序，研究人员发现了表达显著上调的MMP8。
将3种不同小鼠进行对比，SUS小鼠和RES小鼠都在CSDS的诱导下发生了MMP3水平的升高，但是只有SUS小鼠出现MMP8水平升高，说明MMP8很有可能是小鼠对CSDS敏感的原因。
应激诱导的MMP8增加与NAc中ECS变化有关
透射电子显微镜成像结果显示，CSDS诱导NAc细胞外空间（ECS）增加，且ECS体积与外周MMP8水平呈正相关，而另一情绪调节区域——前额叶皮质没有明显变化。MMP8对ECS的蛋白质聚糖（如透明质酸）有降解作用，影响神经元和神经胶质细胞的结合功能，进而导致小鼠的社交回避行为增加。
研究人员构建了外周免疫系统特异性MMP8缺陷的小鼠模型，发现外周MMP8竭耗缓解了应激敏感小鼠的社交回避行为，NAc中ECS降低，同时也减弱了压力诱导的神经元兴奋性增加。
总而言之，研究首次表明，骨髓来源的免疫细胞可以在压力诱导下进入大脑的奖赏区域，并且释放MMP8影响细胞外空间结构，进而影响神经元功能，造成小鼠的社交回避行为。这是免疫系统影响中枢神经系统的新机制，可能为压力相关疾病的治疗提供了新的靶点。
参考文献：
https://www.eurekalert.org/news-releases/1033807
Cathomas F, Lin H Y, Chan K L, et al. Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression[J]. Nature, 2024: 1-8.
本文作者丨王雪宁
