*仅供医学专业人士阅读参考
众所周知，嗅觉、视觉、听觉、触觉等，每时每刻都在向大脑传递外界信息，使我们能够感知外界变化。
你可知道，其实我们身体内部也有着各种各样的信息，需要及时提交大脑进行处理，如心跳、血压、呼吸的变化。
就像小说中高手会内视检查自身情况一样，我们的大脑同样也有着自己的“锦衣卫”，不出颅即可监察“肺腑”。例如，主动脉窦、颈动脉窦、心脏上的压力感受器，可使大脑能及时感知并调控血压和心跳（响应速度在300毫秒左右）[1, 2]。
正是这样的内感知机制，向大脑提供内部身体信号，并在调节相应的神经元活动方面发挥着重要作用[3]，但迄今我们对其机制了解甚少。
近日，由德国雷根斯堡大学Luna Jammal Salameh和Veronica Egger领衔的研究团队，在《科学》杂志上发表重磅研究成果[4]。
他们通过构建半完整嗅球-脑灌注系统，首次发现嗅球中的帽状细胞竟然可以通过机械敏感离子通道感受压力波动，改变自身的神经兴奋节律，且其响应速度（约20毫秒）远远快于经典的主动脉窦、颈动脉窦感受血压变化方式。
这一发现揭示的大脑感受血压波动的新机制，不仅拓宽了我们对于体-脑轴的理解；它还意味着，心跳对思维的影响几乎是瞬时的。
论文首页截图
神经震荡被认为是大脑感受与处理信息的基础，各种振荡模式反映了局部或全脑网络中信息的感知与处理。该团队在前期为了研究受限条件中局部神经振荡的机制，开发了一种半完整的大鼠嗅球-脑灌注系统（NBP，没有呼吸对嗅觉的刺激）[5]。
在NBP中，可通过蠕动泵灌注人工脑脊液，在脑血管系统内产生脉动压力，并通过增加蠕动泵频率来调整灌注压力，使其符合心跳引起的颅内压和脑血管压力的生理范围[6]。在NBP系统中，可检测到嗅球神经元的神经振荡——即局部场电位（LFP）振荡[5]。
大鼠嗅球-脑灌注系统（NBP）示意图
为了研究嗅球中神经振荡是否与血压脉动有关，研究人员使用NBP对嗅球的各层细胞进行电活动监测。嗅球自表面向内可分为6层：嗅神经纤维层、突触小球层、外颗粒层、帽状细胞层、内颗粒层、嗅束纤维层。
结果显示，研究人员仅在嗅球的帽状细胞中记录到了频率为1.5至4Hz的LFP振荡，并发现由蠕动泵产生的血压脉动与LFP振荡的基频相符，而在灌流回路中额外加装装置来模拟血管系统弹性特性以减少血压脉动后，帽状细胞的LFP振荡基本停止。这一结果表明血压脉动是帽状细胞LFP震荡产生的原因。
由蠕动泵产生的血压变化与LFP振荡的基频相符，且减少血压脉动后帽状细胞的LFP振荡基本停止
紧接着，为了排除由靠近记录电极的小动脉搏动引起的信号伪影，研究人员通过两种方式干扰组织的生存能力，来验证LFP振荡的神经源性假说，一是将蠕动泵频率从15-30rpm降至3rpm，二是将灌注的有氧人工脑脊液变为无氧人工脑脊液，通过这两种方式来抑制神经元活性。
研究结果显示，在抑制神经元活性后，嗅球中记录到的LFP振荡几乎完全消失，这证明LFP振荡并非小动脉搏动引起的信号伪影，而是神经源性。
那么帽状细胞是如何感受这种血压脉动呢？研究人员首先想到的便是机械敏感离子通道——Piezo通道家族，它能以毫秒级的速度响应机械相关信号，并转化为电信号[7]，且已有研究报道小鼠帽状细胞中有Piezo2表达[8]。
由于目前缺乏Piezo2的选择性拮抗剂，因此研究人员选择局部注射阳离子机械敏感离子通道拮抗剂GsMTx4，来干扰各种机械敏感离子通道[9]，包括Piezo1/2和瞬时受体电位C亚族（TRPC）通道，结果显示帽状细胞的LFP振荡被完全抑制，而TRPC通道的选择性拮抗剂SKF 96365则对LFP振荡无明显影响。这证明帽状细胞感知血压脉动很可能是由Piezo家族介导的。
帽状细胞感知血压脉动很可能是由Piezo家族介导
由于Piezo1和Piezo2的门控特性差异，如Piezo2对压力的增加比对压力的降低更敏感，而Piezo1对压力增加和降低都敏感等[10]，两者的LFP波形也会存在差异。在经过对LFP波形的详细分析，研究人员认为Piezo2从理论上更符合帽状细胞感知血压脉动所产生的LFP波形。
最后，研究人员在活体内测试了大脑血压脉动是否可调节嗅球的自发神经元活动，对清醒小鼠的心跳、呼吸、嗅球电活动进行记录，结果发现呼吸活动和心跳均可调控嗅球神经元活动。
鼻部气流是嗅球电活动的主要驱动力，在清洁空气开始吸入后约150毫秒时电活动达到峰值，而心跳对嗅球电活动的影响在20毫秒后达到峰值。而在阻断小鼠鼻孔通气后，呼吸诱导的嗅球电活动的数目和强度均明显下降（P＜0.05），而心跳对嗅球电活动的影响不变。
在活体内同样可以观察到心跳对嗅球电活动的影响
总的来说，本研究发现了一条新的血压调控大脑神经元兴奋性的机制，即嗅球中帽状细胞可通过机械敏感离子通道感受血压变化，加深了我们对大脑内感知机制的理解。
这条通路相比于经典的主动脉窦、颈动脉窦等感受方式响应速度快一个数量级，更像是体-脑轴的一条高速公路，得以让大脑神经元可以快速感知身体内部的变化，但这条快速通路存在的意义还有待进一步研究。
参考文献
1.Silvani A, Calandra-Buonaura G, Dampney RA, Cortelli P: Brain-heart interactions: physiology and clinical implications. Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2016, 374(2067).
2.Park HD, Blanke O: Heartbeat-evoked cortical responses: Underlying mechanisms, functional roles, and methodological considerations. Neuroimage 2019, 197:502-511.
3.Engelen T, Solca M, Tallon-Baudry C: Interoceptive rhythms in the brain. Nat Neurosci 2023, 26(10):1670-1684.
4.Jammal Salameh L, Bitzenhofer SH, Hanganu-Opatz IL, Dutschmann M, Egger V: Blood pressure pulsations modulate central neuronal activity via mechanosensitive ion channels. Science 2024, 383(6682):eadk8511.
5.Perez de los Cobos Pallares F, Stanic D, Farmer D, Dutschmann M, Egger V: An arterially perfused nose-olfactory bulb preparation of the rat. J Neurophysiol 2015, 114(3):2033-2042.
6.Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, Deane R, Nedergaard M: Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci 2013, 33(46):18190-18199.
7.Douguet D, Patel A, Xu A, Vanhoutte PM, Honore E: Piezo Ion Channels in Cardiovascular Mechanobiology. Trends Pharmacol Sci 2019, 40(12):956-970.
8.Zeppilli S, Ackels T, Attey R, Klimpert N, Ritola KD, Boeing S, Crombach A, Schaefer AT, Fleischmann A: Molecular characterization of projection neuron subtypes in the mouse olfactory bulb. Elife 2021, 10.
9.Suchyna TM: Piezo channels and GsMTx4: Two milestones in our understanding of excitatory mechanosensitive channels and their role in pathology. Prog Biophys Mol Biol 2017, 130(Pt B):244-253.
10.Moroni M, Servin-Vences MR, Fleischer R, Sanchez-Carranza O, Lewin GR: Voltage gating of mechanosensitive PIEZO channels. Nat Commun 2018, 9(1):1096.
责任编辑丨BioTalker
