不明原因反复流产一直是一个让人很头疼的问题，这里也是被批乱用药的重灾区，因为没有指南，患者要求保胎，医生难免被裹挟。
那么面对流产超过两次，甚至三四次的患者，各种可以被证实的治疗没有效果的情况下，到底哪些治疗是切实可以提升活产率的，静脉注射免疫球蛋白已经被指南所接受。
王芳教授团队提出，TNF-α抑制剂也可能是一个非常有效的治疗方法，可以让不明原因反复流产患者的活产率从50%左右，提升到超过70%，我们一起来看看。
01TNF-α到底是个什么东西？
面对反复流产，我们已知有很多因素可能引发流产，比如遗传、内分泌、解剖、血栓形成倾向、环境以及免疫等因素，但是即便查完这些，还有很多反复流产是没有办法找到原因的。
这个时候就会涉及到同种免疫因素，即母胎免疫排斥，目前这个因素引发的反复流产还不被权威指南所承认，但它又确实引发了实实在在的流产。
在这个因素中，TNF-α是一种重要的炎症因子，学名叫肿瘤坏死因子α，是主要的Th1型细胞因子。
国内外研究均发现反复流产患者血清Th1型细胞因子（TNF-α、IL-2）水平较正常女性显著升高，认为Th1型细胞因子可能导致反复流产。
正常妊娠时蜕膜组织的TNF-α可调节滋养细胞的生长、分化，促进孕激素及绒毛膜促性腺激素的合成。
刺激细胞滋养层生成尿激酶型血浆素原激活剂，有利于蜕膜细胞外基质降解及胎盘植入，对妊娠维持起重要作用。
而高浓度的TNF-α可能通过多种途径导致流产，如促进子宫平滑肌收缩、植入胚胎坏死、胎儿供血系统血栓形成。
所以，抑制TNF-α活性就变成了治疗同种免疫型反复流产的主要治疗方法，也就是我们常说的TNF-α抑制剂。
那么这么治疗效果到底怎么样呢？随机对照试验最有说服价值，也是目前循证医学中价值最高的医学证据，我们一起来看一下。
02台湾妇产科杂志的随机对照试验
这个试验选取了难治性具有免疫异常的188名反复流产患者，所有患者都至少连续流产4次，患者被随机分配到两个组。
所有这些患者常规治疗（肝素、阿司匹林、泼尼松、环孢素）失败，并且反复流产的所有已知原因（核型、子宫缺陷、感染、内分泌问题、凝血和自身免疫）必须呈阴性。
95名患者被分配到治疗组，从月经后的第一天开始每周使用25毫克依那西普，93名患者被分到安慰剂，活产健康婴儿被认为是主要结果。
所有入组患者都接受基础治疗，即低分子肝素、阿司匹林、泼尼松、环孢素。治疗组加依那西普，对照组加相同剂量生理盐水。
结果发现，在依那西普治疗组中，85名患者生下了一名健康婴儿，占所在组的89.47%，而在安慰剂中，有67名患者生下健康婴儿，占所在组的72.04%。
在妊娠的第4-10周，依那西普治疗组TNF-α和NK细胞活性水平明显较低。
总之，这样的结果证实了依那西普可能是难治性同种免疫异常的反复流产患者的比较有吸引力的治疗策略。
03王芳教授团队回顾性对照研究
除了上面的随机对照，我们再来看一个王芳教授团队的回顾性研究，共纳入121名患者，这些患者都有完整的医疗记录。
排除了夫妻染色体核型异常、抗磷脂综合征、狼疮抗凝物阳性、免疫球蛋白异常、甲状腺抗体阳性患者、亚临床甲减、多囊卵巢综合征、先天性子宫畸形都被排除在外。
在这项研究中66名患者接受了TNF-α拮抗剂和低分子肝素治疗，55名患者只接受了低分子肝素治疗。
与对照组相比，治疗组的两次流产史较少，三次或三次以上流产史比对照组更普遍。
也就是说治疗组流产次数比对照组多，一般都是三次及以上，而对照组两次流产比较普遍。
对于治疗组，从怀孕开始到孕12周，每周皮下注射希敏佳（培塞丽珠单抗）200毫克/ml，对于抗凝治疗，都是在怀孕测试阳性后开始。
结果发现，治疗组妊娠24周后的活产率为71.2%，而对照组为50.9%。
深入研究次要结果，发现对照组流产率更高，为43.6%（24/55），而治疗组为24.2%（16/66）。
值得注意的是，宫外孕仅在对照组中观察到5.5%（3/55）。
新生儿结果显示，治疗组的出生缺陷发病率为4.5%（3/66），对照组没有报告，但是没有显示出统计学意义上的差异；
两组的出生体重可比（治疗组3052.93 ± 440.06克与对照组3055.00 ± 338.62克）。
此外，新生儿护理需求率没有显著差异。
检查怀孕并发症时，两组在妊娠糖尿病、贫血、甲状腺功能减退症、妊娠期高血压障碍等参数之间没有发现统计学上的显著差异。
另外，在肝脏和肾脏评估中发现，丙氨酸氨基转移酶升高（>3.0 × ULN）在治疗组中更频繁，为18.2%，对照组为9.1%，未来需要更大样本随机对照试验进一步验证其安全性。
除了这项研究还有多项研究均发现，基础治疗（抗凝治疗）活产率通常只在50%左右徘徊，而加上TNF-α抑制剂，则会把活产提升到70-80%之间。
所以，这项研究发现TNF-α抑制剂与标准药物相结合显著提高了24周活产率，更重要的是，这种改善是在不增加怀孕期间产科并发症或不良反应风险的情况下实现的。
04妊娠期使用TNF-α抑制剂的建议
TNF-α抑制剂在孕中期开始通过胎盘，备孕期和孕期使用对于胎儿的安全性尤其是母婴感染的风险一直备受关注。
在近二十多年来，越来越多的证据表明，这些药物可以在怀孕和哺乳期间安全使用，并且不会导致胎儿遗传缺陷。
在妊娠前、妊娠期和哺乳期，具体的使用建议见下文。
①备孕期使用建议
最初认为，TNF-α抑制剂应在计划受孕前停用6个月（英夫利西单抗、戈利木单抗）、5个月（阿达木单抗、赛妥珠单抗）或3周（依那西普）。
随着治疗经验的积累和各种临床研究的开展，该认识逐渐改变。
2016年英国风湿病学会（BSR）和英国风湿病健康专业人士（BHPR）建议，赛妥珠单抗、英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗可用于女性的备孕期，戈利木单抗没有此类建议。
2020年美国风湿病学会（ACR）认为所有抗TNF-α药物均可在备孕妇女中有条件地使用，其中赛妥珠单抗是首选，戈利木单抗、英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗可有条件地使用。
②妊娠期使用建议
大多数用于风湿病的生物制剂在怀孕和母乳喂养期间禁用。包括TNF-α抑制剂在内的生物制剂在妊娠期间应停止使用。
但是，在个别情况下，如果已知停止使用生物药物会导致潜在疾病的严重恶化，或者如果停止治疗后疾病在怀孕期间会加重，风湿科医生在充分衡量妊娠期继续免疫抑制治疗的益处和风险后可做出个体化的决定，在怀孕期间使用生物药物。
也就是说，该用的话还是可以用的，如必须使用，建议使用赛妥珠单抗。
根据美国风湿病学会（ACR）2020年的建议，依那西普、英夫力西单抗、阿达木单抗和戈利木单抗可以在孕期前6个月安全使用，但不能在孕期后3个月使用。
其中戈利木单抗在之前的指南中被认为安全数据不足。
③哺乳期使用建议
2020年美国风湿病学会（ACR）的建议表明，如果疾病治疗需要，所有TNF-α抑制剂都可以在母乳喂养期间使用。
④婴儿疫苗接种建议
这里请大家一定要注意，除活疫苗以外，大多数疫苗接种应按照免疫计划进行。
在怀孕母亲使用最后一次生物制剂后至少5个月，或到婴儿7个月大之前，不接种活疫苗或减毒活疫苗（例如卡介苗）。
此外，对于孕期母亲使用过生物制剂的儿童，不应接种轮状病毒疫苗（推荐性较弱，证据质量很低）
总之，如果您属于难治性反复流产，经历三次或三次以上流产，所有检查结果都是正常的，想要提升保胎成功率，圈姐认为TNF-α免疫抑制剂您可以尝试一下。
毕竟活产率从50%左右，提升到70%以上，是一个巨大的进步，虽然之前没有相关研究，很多医生已经在用药了，现在有了研究，说明我们用药的安全性有了保障！
年龄不等人，不想一次又一次失去，也许这就是您成功的关键，加油吧！
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参考文献
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